VIDEX30CPS GASTR 200MG

Videx è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV-1 solo quando altri antiretrovirali non possono essere utilizzati

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

La co-somministrazione di didanosina con medicinali noti causare neuropatia periferica o pancreatiti, può aumentare il rischio di queste tossicità. I pazienti ai quali sono somministrati questi medicinali devono essere attentamente monitorati. Non è raccomandato l’uso concomitante con Ribavirina: sulla base dei dati in vitro la ribavirina aumenta i livelli intracellulari di didanosina trifosfato. In pazienti trattati con didanosina e ribavirina con o senza stavudina, sono stati riportati casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Tenofovir: la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). Allopurinolo: la co-somministrazione di allopurinolo (un inibitore della xantino ossidasi) e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo (vedere Tabella 1 paragrafo 4.4). La xantino ossidasi è un enzima coinvolto nel metabolismo della didanosina. Altri inibitori della xantino ossidasi possono aumentare l’esposizione alla didanosina quando co-somministrati e quindi possono aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati associati alla didanosina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.8). Altre interazioni Le interazioni tra didanosina e agenti antiretrovirali o altri prodotti medicinali non antiretrovirali sono riportati nella Tabella 1 (un aumento è indicato con "↑", una diminuizione con "↓", nessun cambiamento con "↔"). Se non diversamente specificato, gli studi sono stati condotti su pazienti affetti da HIV. Tabella 1: Interazioni tra didanosina e altri prodotti medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose in mg)	Effetti sull’esposizione al farmaco Percentuale media nel cambio di AUC, Cmax	Raccomandazioni sulla co-somministrazione con didanosina
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della transcriptasi inversa (NNRTIs)
Etravirina/Didanosina compresse tamponate (200 mg due volte al giorno/400 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Etravirina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina/Didanosina compresse tamponate (40 mg ogni 12 ore per 4 giorni/100 mg ogni 12 ore per 4 giorni)	Didanosina:	Questa associazione è controindicata dato che entrambi i medicinali mostrano elevato rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Stavudina
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 17%
Tenofovir disoproxil fumarato	La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha determinato un aumento del 40-60% della disponibilità sistemica della didanosina che potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse didanosina-correlate.	La co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata.
	Sono stati riportati raramente casi di pancreatiti e acidosi lattiche, a volte letali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad una dose di 400 mg al giorno è stata associata ad una significativa diminuzione delle cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che determina l’aumento della didanosina fosforilata (cioè attiva). Una diminuizione del dosaggio di 250 mg di didanosina cosomministrata in terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad alti tassi di fallimento virologico in alcuni test combinati per il trattamento di infezioni da HIV-1
Zidovudina/didanosina (200 mg ogni 8 ore per 3 giorni/200 mg ogni 12 ore per 3 giorni)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Zidovudina
	AUC: ↓ 10%
	Cmax: ↓ 16,5%
Inibitori delle proteasi
Darunavir/Ritonavir/Dadanosina capsule gastro-resistenti (600 mg somministrati con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno/ 400 mg una volta al giorno)	Didanosina (somministrata a stomaco vuoto due ore prima di darunavir/ritonavir somministati con cibo):	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↓ 9%
	Cmax: ↓ 16%
	Darunavir (co-somministrato con una bassa dose di ritonavir):
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Indinavir/didanosina capsule gastro -resistenti (800 mg in singola dose/400 mg in singola dose)	Indinavir:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Antibiotici
Ciprofloxacina/didanosina capsule gastro-resistenti (750 mg in singola dose/400 mg in singola dose)	Ciprofloxacina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Dapsone/didanosina compresse tamponate (100 mg in singola dose/200 mg ogni 12 ore per 14 giorni)	Dapsone:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Ganciclovir/didanosina compresse tamponate (1000 mg ogni 8 ore/200 mg ogni 12 ore)	Didanosina (somministrata in concomitanza con ganciclovir o due ore dopo)	I pazienti che assumono didanosina in combinazione con ganciclovir e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità associate alla didanosina.
	AUC staedy-state: ↑ 111%
	Cmax: non disponibile
	Ganciclovir (somministrato due ore dopo ma non in concomitanza con didanosina):
	AUC staedy-state: ↓ 21%
	Cmax: non disponibile
Valganciclovir	Sebbene non sia stata stabilita l’entità dell’aumento nell’esposizione a didanosina quando co-somministrata con valganciclovir, bisogna prevedere un aumento di esposizione a didanosina quando questi agenti sono co-somministrati.
Rifabutina/didanosina compresse tamponate (300 o 600 mg al giorno per 12 giorni/167 o 250 mg ogni 12 ore per 12 giorni)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali
	AUC: ↑ 13%
	Cmax: ↑ 17%
Sulfametoxazolo/didanosina compresse tamponate (1000 mg in singola dose/ 200 mg in singola dose)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Sulfametoxazolo:
	AUC: ↓ 11%
	Cmax: ↓ 12%
Trimetoprim/didanosina compresse tamponate (200 mg in dose singola/ 200 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 17%
	Trimetoprim:
	AUC: ↑ 10%
	Cmax: ↓ 22%
ANTIACIDI
Antagonisti dei Recettori-H2
Ranitidina/ didanosina compresse tamponate(150 mg in dose singola / 2 ore prima della didanosina/ 375 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↑ 14%
	Cmax: ↑ 13%
	Ranitidina:
	AUC: ↓ 16%
	Cmax: ↔
ANTIEMETICI
Metoclopramide/didanosina compresse tamponate (10 mg in dose singola/ 300 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 13%
ANTIGOTTA
Allopurinolo/ didanosina compresse tamponate (volontari sani, 300 mg una volta al giorno per 7 giorni/ 400 mg in dose singola al giorno 1 e al giorno 8)	Didanosina:	La co-somministrazione di didanosina e allopurinolo non è raccomandata. Pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo e devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati alla didanosina.
	AUC: ↑ 105%
	Cmax: ↑ 71%
OPPIOIDI
Loperamide/ didanosina compresse tamponate (4 mg ogni 6 ore per 1 giorno/ 300 mg in dose singola)	Didanosina: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
Metadone/ didanosina compresse tamponate (dose di mantenimento cronica/ 200 mg in dose singola) capsule gastro-resistenti (dose di mantenimento cronica/ 400 mg in dose singola)	Didanosina:	Se la didanosina è utilizzata in combinazione con metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare un’adeguata risposta clinica.
	AUC: ↓ 57%
	Cmax: ↓ 66%
	AUC: ↓ 29%
	Cmax: ↓ 41%

A differenza di Videx compresse masticabili/dispersibili, Videx capsule gastroresistenti non contiene antiacidi e perciò non si attendono interazioni farmacologiche dovute all’alterazione del pH gastrico quando le capsule di Videx gastroresistente sono somministrate in concomitanza di medicinali il cui assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. Studi di interazione specifica con ciprofloxacina, indinavir, ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo non hanno mostrato evidenze di interazioni significative dal punto di vista clinico (Tabella 1). L’assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ciascuna capsula rigida gastroresistente contiene 200 mg di didanosina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti pediatrici al di sotto dei 6 anni (rischio di aspirazione accidentale). Co-somministrazione con stavudina a causa di possibili eventi seri e/o mortali in particolare acidosi lattica, anomalie della funzione epatica, pancreatite e neuropatia periferica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Posologia

Dato che l’assorbimento di didanosina è ridotto in presenza degli alimenti, Videx capsule gastroresistenti deve essere somministrato a stomaco vuoto (almeno 2 ore prima o 2 ore dopo un pasto) (vedere paragrafo 5.2). Posologia Videx capsule gastroresistenti è somministrato in mono- o in bi-somministrazione giornaliera (vedere paragrafo 5.1). La dose totale giornaliera raccomandata è basata sul peso corporeo del paziente (kg): - per pazienti che pesano almeno 60 kg: 400 mg al giorno - per pazienti che pesano meno di 60 kg: 250 mg al giorno La tabella seguente definisce lo schema di somministrazione per tutti i dosaggi delle capsule gastroresistenti:

Peso del paziente	Dose giornaliera totale	Schema posologico
almeno 60 kg	400 mg	1 capsula da 400 mg una volta al giorno o 1 capsula da 200 mg due volte al giorno
meno di 60 kg	250 mg	1 capsula da 250 mg una volta al giorno o 1 capsula da 125 mg due volte al giorno

Popolazioni speciali Anziani: poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una riduzione della funzionalità renale, si deve prestare attenzione nella scelta del dosaggio. Inoltre, la funzione renale deve essere monitorata e gli adeguamenti di dosaggio devono essere fatti di conseguenza (vedi sotto). Alterata funzionalità renale: sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici

Clearance della creatinina (ml/min)/Peso del paziente	Dose totale giornaliera
	almeno 60 kg (dose, mg)	meno di 60 kg (dose, mg)
Almeno 60	400 mg	250 mg
30-59	200 mg	150 mg* 100
10-29	150 mg*	mg*
Meno di 10	100 mg*	75 mg*

* Le capsule gastroresistenti di Videx da 75 mg, 100 mg e 150 mg non sono disponibili. In questi casi si deve usare una formulazione alternativa di Videx. La dose dovrà essere preferibilmente somministrata dopo la dialisi (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, non è necessario somministrare una dose supplementare di Videx in seguito ad emodialisi. Pazienti pediatrici: poichè l’escrezione per via urinaria è anche una principale via di eliminazione della didanosina nei pazienti pediatrici, la clearance della didanosina può essere alterata in pazienti pediatrici con insufficienza renale. Sebbene non ci siano dati sufficienti per raccomandare uno specifico aggiustamento della posologia in questa popolazione di pazienti, una riduzione nella dose e/o un aumento dell’intervallo tra le dosi devono essere considerati. Alterata funzionalità epatica: non sono raccomandati aggiustamenti posologici per pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Bambini oltre i 6 anni: l’uso delle capsule gastroresistenti di Videx non è stato specificatamente studiato nei bambini. La dose giornaliera consigliata (basata sulla superficie corporea) è di 240 mg/m². Bambini sotto i 6 anni: le capsule gastroresistenti non devono essere aperte in quanto c’è il potenziale rischio di aspirazione accidentale. Perciò, questo medicinale è controindicato nei pazienti di quest’età. Sono disponibili altre formulazioni di Videx più appropriate. Modo di somministrazione Per ottimizzare l’assorbimento, le capsule gastroresistenti devono essere assunte intatte con almeno 100 ml di acqua. Bisogna spiegare ai pazienti di non aprire le capsule per facilitare la somministrazione, dal momento che ciò potrebbe ridurne l’assorbimento (vedere paragrafo 5.2).

Avvertenze e precauzioni

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. La pancreatite è una grave e nota complicazione nei pazienti con infezione da HIV. È inoltre stata associata alla terapia con didanosina e in alcuni casi è stata fatale. La terapia con didanosina deve essere attuata solo con estrema cautela in pazienti con storia di pancreatite. È stata riscontrata una correlazione tra il rischio di pancreatite ed il dosaggio giornaliero di didanosina. Quando consentito dalle condizioni cliniche, la didanosina deve essere sospesa fino a quando la diagnosi di pancreatite viene esclusa con appropriate tecniche di laboratorio e di diagnostica per immagini. Analogamente, quando è richiesto un trattamento con altri medicinali noti causare tossicità pancreatica (ad es.: pentamidina), la somministrazione di didanosina, non appena possibile, deve essere sospesa. Se il trattamento concomitante è inevitabile, è necessario un controllo attento. Deve essere considerata l’interruzione del dosaggio qualora marker biochimici della pancreatite dovessero significativamente aumentare, anche in assenza di sintomi. Aumenti significativi dei trigliceridi sono una causa nota di pancreatite e necessitano di una stretta sorveglianza. Acidosi lattica: con l’uso di didanosina sono stati riportati casi di acidosi lattica di solito associati ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi digestivi lievi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L’acidosi lattica ha un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o molti mesi di trattamento. Nel caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva o rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, il trattamento con didanosina deve essere interrotto. Deve porsi attenzione nel somministrare didanosina a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica e steatosi (inclusi alcuni medicinali e alcol). I pazienti con concomitante epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina possono costituire speciale categoria a rischio. I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente (vedere anche paragrafo 4.6). Epatopatie: insufficienza epatica di eziologia sconosciuta si è verificata raramente in pazienti in trattatamento con didanosina. I pazienti devono essere osservati per eventuali aumenti degli enzimi epatici ed il trattamento con didanosina deve essere sospeso nel caso gli enzimi siano più di 5 volte i limiti superiori della norma. Si potrà riprendere il trattamento solo se i potenziali benefici superano chiaramente i rischi potenziali. La sicurezza e l’efficacia della didanosina non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base. Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali. I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno un’aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la pratica standard. In presenza di segni di peggioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento. Ipertensione portale non-cirrotica: sono stati riportati casi post-marketing di ipertensione portale non cirrotica, compresi casi che hanno portato al trapianto di fegato o alla morte. Casi di ipertensione portale noncirrotica associata a didanosina sono stati confermati da biopsia del fegato effettuata su pazienti con nessuna evidenza di epatite virale. L’insorgenza di segni e sintomi variava da mesi o anni dopo l’inizio della terapia con didanosina. Manifestazioni comuni includevano aumento degli enzimi epatici, varici esofagee, ematemesi, ascite e splenomegalia. I pazienti trattati con didanosina devono essere monitorati per i primi segnali di ipertensione portale (es. trombocitopenia e splenomgalia) durante le visite mediche di routine. Devono essere considerati test di laboratorio appropriati inclusi gli enzimi epatici, birilubina sierica, albumia, conta completa del sangue, INR (International Normalized Ratio) ed ecografia. Didanosina deve essere interrotta nei pazienti con evidenza di ipertensione epatica non-cirrotica. Neuropatia periferica: i pazienti in trattamento con didanosina possono sviluppare neuropatia periferica tossica, generalmente caratterizzata da intorpidimento distale bilaterale simmetrico, formicolio e dolori ai piedi e, meno frequentemente, alle mani. Se compaiono sintomi di neuropatia periferica, i pazienti devono passare ad un regime terapeutico alternativo. Alterazioni della retina o del nervo ottico: pazienti in trattamento con didanosina, soprattutto trattati con dosi superiori a quelle attualmente raccomandate, raramente hanno avuto lesioni della retina o del nervo ottico. Nei pazienti trattati con didanosina, può essere indicato, annualmente o in caso di alterazioni della vista, effettuare un esame oftalmologico, comprendente l’acuità visiva, la visione dei colori ed un esame del fondo dell’occhio con dilatazione pupillare.Sindrome da immuno riattivazione: in pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui e causare gravi condizioni cliniche o aggravamento dei sintomi. In particolare, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione. Gli esempi più importanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e, quando necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Lipoatrofia: a causa della tossicità mitocondriale, il trattamento con didanosina ha dimostrato di causare la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente nel viso, arti e glutei. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con didanosina o con altri farmaci antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze da infezione HIV o relative alla terapia. Per questa ragione devono rimanere sotto stretta sorveglianza clinica di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con malattie associate all’infezione da HIV. Interazioni con altri medicinali Tenofovir: la somministrazione contemporanea di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato determina un aumento del 40% - 60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Sono stati osservati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale. È stato sperimentato un dosaggio ridotto di didanosina (250 mg) per evitare la sovraesposizione alla didanosina in caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, ma ciò è stato associato con osservazioni di un elevato tasso di fallimento virologico e comparsa di resistenza in una fase precoce con le diverse combinazioni sperimentate. Pertanto la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata, soprattutto nei pazienti con elevata carica virale e bassa conta di cellule CD4. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad un dosaggio di 400 mg/die è stata associata ad un significativo abbassamento della conta delle cellule CD4, probabilmente dovuto ad una interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva).Se si giudica strettamente necessario utilizzare questa combinazione, i pazienti devono essere accuratamente monitorati rispetto all’efficacia della terapia e per eventi avversi correlati alla didanosina. Ganciclovir e valganciclovir: la somministrazione combinata di didanosina e ganciclovir o valganciclovir può determinare tossicità associata a didanosina. I pazienti devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo 4.5). Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con didanosina in associazione con idrossiurea e stavudina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Quindi, questa combinazione deve essere evitata. Allopurinolo: la somministrazione combinata di didanosina e allopurinolo determina un aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina, che può causare tossicità associata alla didanosina. Quindi, la somministrazione combinata di allopurinolo e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un trattamento alternativo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata per l’aumentato rischio di eventi avversi, in particolare di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Triplice terapia con nucleosidi: ci sono state segnalazioni di un’alta incidenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in una fase precoce quando didanosina è stata somministrata in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, con schema posologico in unica somministrazione giornaliera. Pazienti in dieta iposodica: ciascuna capsula gastroresistente contiene 0,85 mg di sodio. Popolazione pediatrica Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIVnegativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche tardive (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se le alterazioni neurologiche sono transitorie o permanenti. Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale. Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull’uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell’HIV.

Interazioni

La co-somministrazione di didanosina con medicinali noti causare neuropatia periferica o pancreatiti, può aumentare il rischio di queste tossicità. I pazienti ai quali sono somministrati questi medicinali devono essere attentamente monitorati. Non è raccomandato l’uso concomitante con Ribavirina: sulla base dei dati in vitro la ribavirina aumenta i livelli intracellulari di didanosina trifosfato. In pazienti trattati con didanosina e ribavirina con o senza stavudina, sono stati riportati casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Tenofovir: la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). Allopurinolo: la co-somministrazione di allopurinolo (un inibitore della xantino ossidasi) e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo (vedere Tabella 1 paragrafo 4.4). La xantino ossidasi è un enzima coinvolto nel metabolismo della didanosina. Altri inibitori della xantino ossidasi possono aumentare l’esposizione alla didanosina quando co-somministrati e quindi possono aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati associati alla didanosina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.8). Altre interazioni Le interazioni tra didanosina e agenti antiretrovirali o altri prodotti medicinali non antiretrovirali sono riportati nella Tabella 1 (un aumento è indicato con "↑", una diminuizione con "↓", nessun cambiamento con "↔"). Se non diversamente specificato, gli studi sono stati condotti su pazienti affetti da HIV. Tabella 1: Interazioni tra didanosina e altri prodotti medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose in mg)	Effetti sull’esposizione al farmaco Percentuale media nel cambio di AUC, Cmax	Raccomandazioni sulla co-somministrazione con didanosina
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della transcriptasi inversa (NNRTIs)
Etravirina/Didanosina compresse tamponate (200 mg due volte al giorno/400 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Etravirina:
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina/Didanosina compresse tamponate (40 mg ogni 12 ore per 4 giorni/100 mg ogni 12 ore per 4 giorni)	Didanosina:	Questa associazione è controindicata dato che entrambi i medicinali mostrano elevato rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Stavudina
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 17%
Tenofovir disoproxil fumarato	La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha determinato un aumento del 40-60% della disponibilità sistemica della didanosina che potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse didanosina-correlate.	La co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata.
	Sono stati riportati raramente casi di pancreatiti e acidosi lattiche, a volte letali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad una dose di 400 mg al giorno è stata associata ad una significativa diminuzione delle cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che determina l’aumento della didanosina fosforilata (cioè attiva). Una diminuizione del dosaggio di 250 mg di didanosina cosomministrata in terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad alti tassi di fallimento virologico in alcuni test combinati per il trattamento di infezioni da HIV-1
Zidovudina/didanosina (200 mg ogni 8 ore per 3 giorni/200 mg ogni 12 ore per 3 giorni)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Zidovudina
	AUC: ↓ 10%
	Cmax: ↓ 16,5%
Inibitori delle proteasi
Darunavir/Ritonavir/Dadanosina capsule gastro-resistenti (600 mg somministrati con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno/ 400 mg una volta al giorno)	Didanosina (somministrata a stomaco vuoto due ore prima di darunavir/ritonavir somministati con cibo):	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↓ 9%
	Cmax: ↓ 16%
	Darunavir (co-somministrato con una bassa dose di ritonavir):
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Indinavir/didanosina capsule gastro -resistenti (800 mg in singola dose/400 mg in singola dose)	Indinavir:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Antibiotici
Ciprofloxacina/didanosina capsule gastro-resistenti (750 mg in singola dose/400 mg in singola dose)	Ciprofloxacina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Dapsone/didanosina compresse tamponate (100 mg in singola dose/200 mg ogni 12 ore per 14 giorni)	Dapsone:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
Ganciclovir/didanosina compresse tamponate (1000 mg ogni 8 ore/200 mg ogni 12 ore)	Didanosina (somministrata in concomitanza con ganciclovir o due ore dopo)	I pazienti che assumono didanosina in combinazione con ganciclovir e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità associate alla didanosina.
	AUC staedy-state: ↑ 111%
	Cmax: non disponibile
	Ganciclovir (somministrato due ore dopo ma non in concomitanza con didanosina):
	AUC staedy-state: ↓ 21%
	Cmax: non disponibile
Valganciclovir	Sebbene non sia stata stabilita l’entità dell’aumento nell’esposizione a didanosina quando co-somministrata con valganciclovir, bisogna prevedere un aumento di esposizione a didanosina quando questi agenti sono co-somministrati.
Rifabutina/didanosina compresse tamponate (300 o 600 mg al giorno per 12 giorni/167 o 250 mg ogni 12 ore per 12 giorni)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali
	AUC: ↑ 13%
	Cmax: ↑ 17%
Sulfametoxazolo/didanosina compresse tamponate (1000 mg in singola dose/ 200 mg in singola dose)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↔
	Sulfametoxazolo:
	AUC: ↓ 11%
	Cmax: ↓ 12%
Trimetoprim/didanosina compresse tamponate (200 mg in dose singola/ 200 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 17%
	Trimetoprim:
	AUC: ↑ 10%
	Cmax: ↓ 22%
ANTIACIDI
Antagonisti dei Recettori-H2
Ranitidina/ didanosina compresse tamponate(150 mg in dose singola / 2 ore prima della didanosina/ 375 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↑ 14%
	Cmax: ↑ 13%
	Ranitidina:
	AUC: ↓ 16%
	Cmax: ↔
ANTIEMETICI
Metoclopramide/didanosina compresse tamponate (10 mg in dose singola/ 300 mg in dose singola)	Didanosina:	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
	AUC: ↔
	Cmax: ↑ 13%
ANTIGOTTA
Allopurinolo/ didanosina compresse tamponate (volontari sani, 300 mg una volta al giorno per 7 giorni/ 400 mg in dose singola al giorno 1 e al giorno 8)	Didanosina:	La co-somministrazione di didanosina e allopurinolo non è raccomandata. Pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un regime terapeutico alternativo e devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati alla didanosina.
	AUC: ↑ 105%
	Cmax: ↑ 71%
OPPIOIDI
Loperamide/ didanosina compresse tamponate (4 mg ogni 6 ore per 1 giorno/ 300 mg in dose singola)	Didanosina: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%	Non sono necessari aggiustamenti della dose per entrambi i medicinali.
Metadone/ didanosina compresse tamponate (dose di mantenimento cronica/ 200 mg in dose singola) capsule gastro-resistenti (dose di mantenimento cronica/ 400 mg in dose singola)	Didanosina:	Se la didanosina è utilizzata in combinazione con metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare un’adeguata risposta clinica.
	AUC: ↓ 57%
	Cmax: ↓ 66%
	AUC: ↓ 29%
	Cmax: ↓ 41%

A differenza di Videx compresse masticabili/dispersibili, Videx capsule gastroresistenti non contiene antiacidi e perciò non si attendono interazioni farmacologiche dovute all’alterazione del pH gastrico quando le capsule di Videx gastroresistente sono somministrate in concomitanza di medicinali il cui assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. Studi di interazione specifica con ciprofloxacina, indinavir, ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo non hanno mostrato evidenze di interazioni significative dal punto di vista clinico (Tabella 1). L’assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli eventi avversi gravi osservati riflette generalmente il noto andamento clinico dell’infezione da HIV. Nei dati raccolti precocemente e relativi agli schemi in monoterapia, non si è osservato un differente profilo di sicurezza in confronto allo schema di triplice terapia i cui dati sono di seguito riportati. Negli studi di confronto tra Videx somministrato una volta al giorno e due volte al giorno (compresse) non sono emerse differenze significative in relazione all’incidenza di pancreatite e neuropatia periferica. Pancreatite, che può essere fatale in alcuni casi, è stata riportata in < 1% dei pazienti in trattamento con Videx capsule gastroresistenti; i pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o storia di pancreatite possono essere ad aumentato rischio di sviluppare pancreatite (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sintomi neurologici periferici (8%) sono stati associati con Videx (vedere paragrafo 4.4). Sono state elencate reazioni avverse di moderata o più elevata gravità con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (sulla baseta dell’attribuzione fatta dagli investigatori) riportate da uno studio clinico in aperto (studio -148) su 482 pazienti trattati con Videx compresse più stavudina e nelfinavir, e in uno studio clinico (studio -152) che ha valutato Videx capsule gastroresistenti come parte di uno schema triplice in 255 adulti con infezione da virus HIV non trattati precedentemente. Inoltre sono elencate reazioni avverse osservate dopo l’approvazione in associazione con regimi di trattamento antiretrovirale contenenti Videx. La frequenza delle reazioni avverse sotto elencate è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni	Non comune: scialoadenite*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune: anemia*, leucopenia*, trombocitopenia*
Disturbi del sistema immunitario	Non comune: reazioni anafilattiche**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune: anoressia*
	Non comune: acidosi lattica*, diabete mellito*, ipoglicemia**, iperglicemia*
Patologie del sistema nervoso	Comune: sintomi neurologici periferici (inclusa neuropatia), cefalea
Patologie dell’occhio	Non comune: cheratocongiuntivite secca*, depigmentazione retinica**, neurite ottica**
Patologie gastrointestinali	Molto comune: diarrea
	Comune: nausea, vomito, dolore addominale, flatulenza*, bocca secca*
	Raro: ingrossamento della ghiandola parotide*
Patologie epatobiliari	Comune: epatite*
	Non comune: steatosi epatica*, insufficienza epatica**
	Raro: ipertensione portale non-cirrotica* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: rash
	Non comune: alopecia*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune: mialgia (con aumento o meno di creatin fosfochinasi)*, artralgia*
	Non comune: rabdomiolisi inclusa l’insufficienza renale acuta ed emodialisi**
	Raro: miopatia*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune: ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune: affaticabilità, astenia*, brividi e febbre*, dolore*
Esami diagnostici	Comune: amilasi sierica aumentata/anomala*, creatin fosfochinasi aumentate/anomale*
	Non comune: fosfatasi alcalina aumentata/anomala*

*Reazioni avverse osservate in studi clinici post-marketing in associazione con trattamenti antiretrovirali contenenti didanosina. ** Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing, ma non osservato negli studi clinici randomizzati controllati. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a Videx in studi clinici randomizzati controllati e di uso compassionevole (n = 1873). Alterazioni dei parametri di laboratorio Le alterazioni dei parametri di laboratorio (grado 3-4) riportate negli studi -148 (compresse) e -152 (capsule gastroresistenti) hanno compreso un aumento della lipasi rispettivamente nel 7% e nel 5%, un aumento della ALT rispettivamente nel 3% e nel 6%, un aumento della AST rispettivamente nel 3% e nel 5%, un aumento dell’acido urico, in ambedue gli studi, nel 2% ed un aumento della bilirubina rispettivamente nell’1% e in < 1%, dei pazienti. Neutropenia (grado 3-4) è stata riportata nel 2% dei pazienti in ambedue gli studi 148 e 152, anemia in < 1% dei pazienti nello studio 148 e nell’1% dei pazienti nello studio 152, e trombocitopenia rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti. In pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Lipoatrofia È stato dimostrato che la didanosina causa la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente nel viso, arti e glutei. L’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa ed è spesso non reversibile quando il trattamento con didanosina è interrotto. I pazienti che ricevono Videx devono essere regolarmente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Videx non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale, il peso ed i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica sono stati riportati con l’uso di didanosina (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I dati di sicurezza per i pazienti pediatrici sono stati generalmente simili a quelli osservati per gli adulti. Una maggiore ematotossicità è stata riportata durante terapia combinata con zidovudina rispetto alla monoterapia con didanosina. Sono stati riportati casi di alterazione della retina o del nervo ottico in un limitato numero di pazienti pediatrici generalmente trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso della didanosina in donne in stato di gravidanza e non è noto se la didanosina, somministrata durante la gravidanza, possa causare danni fetali o compromettere la capacità riproduttiva. È stata riportata acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4), talvolta fatale, in donne in gravidanza che ricevevano didanosina e stavudina in combinazione, in presenza o meno di altro trattamento antiretrovirale. Pertanto, l’uso di didanosina durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se espressamente indicato e solo se i benefici potenziali sono maggiori del possibile rischio. Studi di teratologia nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato embriotossicità, tossicità fetale ne’ teratogenicità. Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che la didanosina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta. Allattamento Non è noto se didanosina venga escreta nel latte umano. Alle donne che assumono didanosina si raccomanda di non allattare al seno per la potenziale insorgenza di reazioni avverse gravi nel lattante. Nei ratti, a dosaggi di 1000 mg/kg/die, la didanosina si è dimostrata leggermente tossica per femmine e cuccioli a metà e fine allattamento (ridotta assunzione del cibo ed aumento del peso corporeo), ma lo sviluppo fisico e funzionale dei neonati non è risultato alterato. Un ulteriore studio nei ratti ha dimostrato che, a seguito di somministrazione orale, la didanosina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte. Fertilità Nei ratti, la didanosina non ha recato danno alla capacità riproduttiva dei genitori maschio o femmina a seguito di trattamento effettuato prima e durante l’accoppiamento, la gestazione e l’allattamento con dosi giornaliere di didanosina fino a 1000 mg/kg/die. In uno studio di riproduzione perinatale e postnatale nei ratti, la didanosina non ha indotto effetti tossici.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.