Eventi avversi da studi clinici: Più di 673 pazienti sono state trattate con Vagifem 10 mcg in studi clinici, comprese oltre 497 pazienti trattate per 52 settimane. Gli eventi avversi correlati all’uso di estrogeno, come il dolore al seno, l’edema periferico e i sanguinamenti postmenopausali, sono stati riportati con Vagifem 10 mcg con frequenze molto basse, simili al placebo; tuttavia, se si verificano, si presentano prevalentemente solo all’inizio del trattamento. Gli eventi avversi osservati in pazienti trattate con Vagifem 10 mcg con una frequenza maggiore rispetto al placebo e possibilmente correlate al trattamento, sono riportati di seguito.

Classe organico–sistemica	Comune ≥1/100 e <1/10	Non comune ≥1/1.000 e <1/100	Raro ≥1/10.000 e <1/1.000
Infezioni e infestazioni		Vulvovaginiti micotiche
Alterazioni del sistema nervoso	Cefalea
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Dolore addominale	Nausea
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Emorragia vaginale, sanguinamenti o disturbi vaginali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash
Esami diagnostici		Incremento ponderale
Alterazioni del sistema vascolare		Vampate Ipertensione

Esperienza post–marketing: In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, quelle presentate di seguito sono state riportate spontaneamente in pazienti trattate con Vagifem 25 mcg e sono considerate possibilmente correlate al trattamento. La frequenza di queste reazioni avverse spontanee è molto rara (<1/10.000 pazienti per anno). • Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi): carcinoma mammario, carcinoma endometriale • Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità generalizzata (es. reazione/shock anafilattico) • Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ritenzione idrica • Disturbi psichiatrici: insonnia • Patologie del sistema nervoso: emicrania aggravata • Patologie vascolari: trombosi venosa profonda • Patologie gastrointestinali: diarrea • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, rash erimatoso, rash pruriginoso, prurito genitale • Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: iperplasia endometriale, irritazione vaginale, dolore vaginale, vaginismo, ulcera vaginale • Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: inefficacia del farmaco • Esami diagnostici: incremento ponderale, incremento degli estrogeni nel sangue. Altre reazioni avvere sono state riportate in associazione con il trattamento con estrogeno. Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare ai trattamenti locali: • Infarto del miocardio e malattia cardiaca congestizia • Ictus • Malattie della colecisti • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare • Aumento delle dimensioni dei fibromi uterini • Epilessia • Disturbi della libido • Peggioramento dell’asma • Probabile demenza oltre i 65 anni (vedere paragrafo 4.4) Rischio di carcinoma mammario Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare ai trattamenti locali. • E’ riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario diagnosticato fino a 2 volte in donne in trattamento con terapia estrogeno–progestinico per più di 5 anni. • Qualsiasi aumentato rischio nelle utilizzatrici di solo estrogeni è sostanzialmente più basso di quello visto in utilizzatrici di trattamenti combinati di estrogeni–progestinici. • Il livello del rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4). • Sono presentati i dati del più grande studio randomizzato placebo–controllato (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS). Million Women Study – Rischio addizionale stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1.000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di oltre 5 anni*	Risk ratio e 95% CI #	Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS per più di 5 anni (95% CI)
		TOS di solo estrogeno
50 – 65	9 – 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
		Estrogeno–progestinico combinati
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
* Tratto da tassi di incidenza dal baseline in paesi sviluppati.
# Risk ratio totale. Il risk ratio non è costante, ma aumenta con l’aumento della durata di utilizzo.
Nota: Poichè la naturale inicidenza di carcinoma mammario differisce in ogni paese europeo, il numero dei casi addizionali di carcinoma mammario cambierà anche proporzionalmente.

Studi US WHI – Rischio addizionale stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1.000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di oltre 5 anni*	Risk ratio e 95% CI #	Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS per più di 5 anni (95% CI)
		CEE solo estrogeni
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	–4 (–6 – 0) *
		CEE+MPA estrogeno e progestastinico‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)

* Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato una aumento del rischio di carcinoma mammario ‡Quando le analisi sono state ristrette a donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non vi è stato un apparente aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più alto rispetto alle non utilizzatrici. Rischio di carcinoma endometriale Donne in post–menopausa con utero Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 su 1000 donne con utero che non usano TOS. Nelle donne con utero, l’uso di una TOS sistemica con soli estrogeni non è raccomandato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4.). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni sistemici e dalla dose stessa di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale in studi epidemiologici varia tra i 5 e i 55 casi per ogni 1000 donne tra i 50 e i 65 anni di età. L’aggiunta di una terapia progestinica alla terapia sistemica con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo,può prevenire questo rischio aumentato. Nel Million Women Study l’uso di TOS combinata per 5 anni (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR di 1,0 (0,8–1,2)). Vedere anche il paragrafo 4.4. Carcinoma ovario Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare ai trattamenti locali. L’utilizzo a lungo termine di TOS contenente solo estrogeno e estrogeno/progestinico combinati è stato associato ad un leggero aumento del rischio di carcinoma ovario. Nel Million Women Study, 5 anni di TOS hanno portato a 1 caso in più ogni 2.500 utilizzatrici. Rischio di tromboembolie venose Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare ai trattamenti locali. La TOS è associata ad un aumentato rischio relativo da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolie venose (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo 4.4). Sono presentati i risultati dello studio WHI. Studi WHI – Rischio addizionale di TEV dopo più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1.000 donne nel braccio del placebo in un periodo di oltre 5 anni	Risk ratio e 95% CI #	Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeno orale*
50–59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (–3 – 10)
Estrogeno–progestinico combinati orale
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

* Studio in donne senza utero Rischio di malattia coronarica Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare ai trattamenti locali. Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato in utilizzatrici di TOS estrogeno–progestinico combinato di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico Stime sul rischio sono state tratte da esposizione sistemica e non è noto come questi si possano applicare ai trattamenti locali. L’uso di un trattamento a base di solo estrogeno o di estrogeno–progestinico è associato ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso di TOS. Il rischio relativo non è dipendente dall’età e dalla durata del trattamento, ma come rischio di base è strettamente dipendente dall’età, il rischio totale di ictus nelle donne che usano TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4. Studi WHI combinati– Rischio addizionale di ictus ischemico* dopo più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1.000 donne nel braccio del placebo in un periodo di oltre 5 anni	Risk ratio e 95% CI #	Casi addizionali per 1.000 utilizzatrici di TOS
50–59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

* Non è stata fatta nessuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.