Effetti di topiramato su altri medicinali antiepilettici L’aggiunta di topiramato ad altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, fatta eccezione per il paziente occasionale, nel quale l’aggiunta di topiramato a fenitoina può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente dovuto all’inibizione di una specifica isoforma enzimatica polimorfa (CYP2C19). I livelli di fenitoina di ogni paziente che riceve fenitoina e mostra segni clinici o sintomi di tossicità devono pertanto essere monitorati. Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su pazienti con epilessia ha indicato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo stato stazionario di lamotrigina, con topiramato somministrato a dosi da 100 a 400 mg/die. Inoltre non si è verificato alcun cambiamento nelle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (dose media 327 mg/die). Topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate tramite questo enzima (per esempio, diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo). Effetti di altri medicinali antiepilettici su topiramato Fenitoina e carbamazepina diminuiscono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o il ritiro di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio di quest’ultimo. Questo deve essere effettuato tramite titolazione fino al raggiungimento dell’effetto clinico. L’aggiunta o il ritiro di acido valproico non produce alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e pertanto non richiede alcun aggiustamento del dosaggio di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti di seguito:

FAE co-somministrato	Concentrazione del FAE	Concentrazione di topiramato
Fenitoina	↔**	↓
Carbamazepina	↔	↓
Acido valproico	↔	↔
Lamotrigina	↔	↔
Fenobarbital	↔	NS
Primidone	↔	NS
↔ = Nessun effetto sulle concentrazioni plasmatiche (alterazione ≤15%)
** = Aumento delle concentrazioni plasmatiche in singoli pazienti
↓ = Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche
NS = Non studiato
FAE = Farmaco antiepilettico

Interazioni con altri medicinali Digossina In uno studio a dosi singole l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di digossina sierica è diminuita del 12% a causa della concomitante somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti sottoposti a terapia con digossina è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine della digossina sierica. Medicinali depressivi del SNC La somministrazione concomitante di topiramato e di alcol o di altri medicinali che deprimono il SNC non è stata valutata nel corso degli studi clinici. Si raccomanda di non utilizzare topiramato in concomitanza con alcol o con altri medicinali che deprimono il SNC. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) In seguito alla co-somministrazione di topiramato ed erba di San Giovanni si potrebbe osservare il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche, con conseguente perdita di efficacia. Non sono stati effettuati studi clinici su questa potenziale interazione. Contraccettivi orali Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontarie sane con la somministrazione concomitante di un contraccettivo orale combinato contenente noretindrone 1 mg (NET) + 35 mcg di etinilestradiolo (EE), topiramato somministrato in assenza di altri farmaci a dosi da 50 a 200 mg/die non è stato associato ad alterazioni statisticamente significative dell’esposizione media (AUC) ad alcuno dei due componenti del contraccettivo orale. In un altro studio l’esposizione a EE è diminuita in modo statisticamente significativo a dosaggi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%) quando il medicinale è stato somministrato come terapia coadiuvante nei pazienti con epilessia che ricevevano acido valproico. In entrambi gli studi topiramato (50-200 mg/die nei volontari sani e 200-800 mg/die nei pazienti epilettici) non ha influenzato in modo significativo l’esposizione al NET. Anche se si è verificata una diminuzione dose-dipendente dell’esposizione a EE per dosi comprese tra 200 e 800 mg/die (nei pazienti con epilessia), non vi è stato alcun cambiamento significativo dose-dipendente dell’esposizione a EE per dosi di 50-200 mg/die (nei volontari sani). Il significato clinico dei cambiamenti osservati non è noto. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali combinati insieme a topiramato deve essere considerata la possibilità di una ridotta efficacia contraccettiva e di un aumento delle emorragie da rottura. Le pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeni devono essere avvertite affinché segnalino ogni cambiamento nei loro schemi di sanguinamento. L’efficacia contraccettiva potrebbe essere ridotta anche in assenza di emorragie da rottura. Litio Nei volontari sani è stata osservata una riduzione (18% per l’AUC) dell’esposizione sistemica al litio durante la somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare la farmacocinetica del litio non è stata influenzata durante il trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die, tuttavia è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica (26% per l’AUC) in seguito alla somministrazione di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. Quando viene co-somministrato con topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati. Risperidone Gli studi di interazione tra farmaci condotti in condizioni di dosi singole su volontari sani e in condizioni di dosi multiple su pazienti con disturbo bipolare hanno fornito risultati simili. Quando viene somministrato in concomitanza con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è verificata una riduzione (16% e 33% per l’AUC allo stato stazionario, rispettivamente a 250 e 400 mg/die) dell’esposizione sistemica di risperidone (somministrato in dosi da 1 a 6 mg/die). Tuttavia le differenze nell’AUC per la frazione totale attiva tra il trattamento con risperidone da solo e il trattamento in combinazione con topiramato non sono risultate statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione totale attiva (risperidone più 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non ci sono stati cambiamenti significativi nell’esposizione sistemica della frazione totale attiva di risperidone o di topiramato. Quando topiramato è stato aggiunto al trattamento esistente con risperidone (1-6 mg/die), rispetto a prima dell’introduzione di topiramato (250-400 mg/die) gli eventi avversi (EA) sono stati segnalati con maggiore frequenza (rispettivamente del 90% e del 54%). Gli EA riportati con maggiore frequenza quando topiramato è stato aggiunto al trattamento con risperidone sono stati: sonnolenza (rispettivamente 27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (18% e 9%). Idroclorotiazide (HCTZ) Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e di topiramato (96 mg ogni 12 ore) somministrati da soli e in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che quando idroclorotiazide è stato aggiunto a topiramato la C_max e l’AUC di topiramato sono aumentate rispettivamente del 27 e del 29%. Il significato clinico di questo cambiamento è sconosciuto. L’aggiunta di idroclorotiazide alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo stato stazionario di idroclorotiazide non è stata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato una diminuzione del potassio sierico dopo la somministrazione di topiramato o di idroclorotiazide, diminuzione che si è intensificata quando idroclorotiazide e topiramato sono stati somministrati in combinazione. Metformina Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di metformina e topiramato nel plasma quando metformina è stata somministrata da sola e quando metformina e topiramato sono stati somministrati contemporaneamente. I risultati di questo studio hanno indicato che la C_max e l’AUC_0-12h media di metformina sono aumentate rispettivamente del 18 e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il t_max di metformina. Il significato clinico degli effetti di topiramato sulla farmacocinetica di metformina non è chiaro. La clearance plasmatica orale di topiramato sembra essere ridotta quando il medicinale viene somministrato con metformina. L’entità dei cambiamenti per quanto riguarda la clearance non è nota. Il significato clinico degli effetti di metformina sulla farmacocinetica di topiramato non è chiaro. Quando topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti in terapia con metformina, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica. Pioglitazone Uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato e pioglitazone somministrato da solo e in concomitanza. È stata osservata una diminuzione del 15% nell’AUCτ, ss di pioglitazone, ma nessuna alterazione della C_max, ss. Tale risultato non è stato statisticamente significativo. Inoltre è stata osservata una diminuzione rispettivamente del 13 e del 16% della C_max, ss e dell’AUCτ, ss dell’idrossi-metabolita attivo e una diminuzione del 60% della C_max, ss e dell’AUCτ, ss del keto-metabolita attivo. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Quando topiramato viene aggiunto alla terapia con pioglitazone o pioglitazone viene aggiunto alla terapia con topiramato, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica. Gliburide Uno studio di interazione tra farmaci condotto su pazienti con diabete di tipo 2 ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di gliburide (5 mg/die) da solo e somministrato in concomitanza con topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato si è verificata una riduzione del 25% dell’AUC₂₄ di gliburide. Anche l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2), è stata ridotta rispettivamente del 13 e del 15%. La farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di gliburide. Quando topiramato viene aggiunto alla terapia con gliburide o gliburide viene aggiunto alla terapia con topiramato, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un adeguato controllo della patologia diabetica. Altre forme di interazione Agenti che predispongano alla nefrolitiasi Topiramato, quando usato in concomitanza con altri agenti che predispongano alla nefrolitiasi, potrebbe aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante l’utilizzo di topiramato tali agenti devono essere evitati, poiché possono creare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali. Acido valproico La somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato è stata associata a iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i medicinali in monoterapia. Nella maggior parte dei casi i sintomi e i segni sono diminuiti con l’interruzione di uno qualsiasi dei due medicinali. Questa reazione avversa non è dovuta a un’interazione farmacocinetica. Non è stata stabilita alcuna associazione tra l’iperammonemia e topiramato in monoterapia o il trattamento concomitante con altri farmaci antiepilettici. Ipotermia, definita come una diminuzione della temperatura corporea non intenzionale a valori <35°C, è stata segnalata in associazione all'uso concomitante di topiramato ed acido valproico (VPA), sia in concomitanza con iperammonemia sia in assenza di iperammonemia. Questo evento avverso in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con topiramato o dopo l'aumento della dose giornaliera di topiramato. Ulteriori studi di interazione farmacocinetica Sono stati condotti studi clinici al fine di valutare la potenziale interazione farmacocinetica tra topiramato e altri agenti. Le alterazioni della C_max o dell’AUC risultate dalle interazioni vengono riassunte di seguito. La seconda colonna (concentrazione del farmaco concomitante) descrive ciò che succede alla concentrazione del farmaco concomitante, elencata nella prima colonna, quando viene aggiunto topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive come la co-somministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Riassunto dei risultati provenienti dagli studi clinici supplementari di interazione farmacocinetica tra farmaci
Medicinale concomitante	Concentrazione del medicinale concomitantea	Concentrazione di topiramatoa
Amitriptilina	↔ aumento del 20% della Cmax e dell’AUC del metabolita di nortriptilina	NS
Diidroergotamina (orale e sottocutanea)	↔	↔
Aloperidolo	↔ aumento del 31% dell’AUC del metabolita ridotto	NS
Propranololo	↔ aumento del 17% della Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12 ore)	aumento del 9 e del 16% della Cmax, aumento del 9 e del 17% dell’AUC (rispettivamente 40 e 80 mg di propranololo ogni 12 ore)
Sumatriptan (orale e sottocutaneo)	↔	NS
Pizotifene	↔	↔
Diltiazem	diminuzione del 25% dell’AUC di diltiazem e diminuzione del 18% di DEA e ↔ per DEM*	Aumento del 20% dell’AUC
Venlafaxina	↔	↔
Flunarizina	Aumento del 16% dell’AUC (TPM 50 mg ogni 12 ore)b	↔
a i valori% rappresentano le variazioni di Cmax o di AUC medie in trattamento, rispetto alla monoterapia
↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤15%) del composto genitore
NS = Non studiato
* DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
b l’AUC di flunarizina è aumentato del 14% in soggetti in terapia con flunarizina da sola. L’aumento dell’esposizione potrebbe essere attribuito all’accumulo durante il raggiungimento dello stato stazionario.