Effetti di Topamax sugli altri farmaci antiepilettici L’aggiunta di Topamax ad altri FAE (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle relative concentrazioni plasmatiche allo steady-state, con l’eccezione di sporadici pazienti nei quali l’aggiunta di Topamax a fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente da attribuirsi all’inibizione di un’isoforma polimorfa di un enzima specifico (CYP2C19). Di conseguenza, ogni paziente in trattamento con fenitoina che mostra segni o sintomi clinici di tossicità, deve essere sottoposto al monitoraggio dei livelli di fenitoina. Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo steady-state di lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra 100 e 400 mg/die. Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die). Topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate attraverso questo enzima (ad es. diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).Effetti di altri farmaci antiepilettici su Topamax Fenitoina e carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con Topamax può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino all’effetto clinico. L’aggiunta o l’eliminazione di acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di Topamax, e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di Topamax. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito:

FAE cosomministrati	Concentrazione di FAE	Concentrazione di Topamax
Fenitoina	↔**	↓
Carbamazepina (CBZ)	↔	↓
Acido valproico	↔	↔
Lamotrigina	↔	↔
Fenorbitale	↔	NS
Primidone	↔	NS
↔ = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione ≤ 15%)
** = aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti
↓ = riduzione delle concentrazioni plasmatiche
NS = Non studiato
FAE = farmaci antiepilettici

Altre interazioni farmacologiche Digossina In uno studio a dose singola, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si è ridotta del 12% per la contemporanea somministrazione di Topamax. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando Topamax è aggiunto o tolto a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica. Farmaci depressivi del sistema nervoso centrale La somministrazione concomitante di Topamax e alcol o altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) non è stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere Topamax in concomitanza con alcol o con altri farmaci depressivi dell’SNC. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) In caso di co-somministrazione di topiramato ed Erba di San Giovanni si potrebbe verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione. Contraccettivi orali In uno studio di interazione farmacocinetica, condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1 mg + etinilestradiolo 35 mg (EE), Topamax, somministrato a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die in assenza di altri farmaci, non è stato associato a variazioni statisticamente significative dell’esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccettivo orale. In un altro studio, l’esposizione a EE è stata ridotta in modo statisticamente significativo con dosi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%), quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche in trattamento con acido valproico. In entrambi gli studi, Topamax (50-200 mg/die in volontarie sane e 200-800 mg/die in pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sull’esposizione a NET. Benché vi fosse una riduzione dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 200 e 800 mg/die (in pazienti con epilessia), non è stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die (in volontarie sane). Non è nota la rilevanza clinica delle variazioni riscontrate. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione con Topamax, si deve considerare la possibilità di una riduzione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento dello spotting. Alle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dell’andamento del sanguinamento. L’efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di spotting. Litio In volontari sani è stata osservata una riduzione dell’esposizione sistemica al litio (18% dell’AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica (26% dell’AUC) a seguito di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati. Risperidone Studi di interazione tra farmaci, condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili. Quando somministrato con topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è osservata una riduzione dell’esposizione sistemica a risperidone (somministrato a dosi comprese fra 1 e 6 mg/die) (16% e 33% dell’AUC allo steady state, rispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg/die). Tuttavia, le differenze nell’AUC per la frazione attiva totale tra il trattamento con risperidone da solo e la combinazione con topiramato non erano statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione attiva totale (risperidone + 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni significative nell’esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o a topiramato. Quando topiramato (250-400 mg/die) è stato aggiunto al trattamento in corso con risperidone (1-6 mg/die), sono stati riportati più frequentemente eventi avversi rispetto a prima dell’introduzione di topiramato (rispettivamente 90% e 54%). Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone erano: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (18% e 9% rispettivamente). Idroclorotiazide (HCTZ) Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 h) e di topiramato (96 mg ogni 12 h), quando somministrati da soli o in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che la C_max di topiramato aumentava del 27% e l’AUC del 29% in caso di aggiunta di HCTZ a topiramato. Non è noto il significato clinico di questa variazione. L’aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica allo steady-state di HCTZ non è stata significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato riduzioni dei livelli sierici di potassio dopo la somministrazione di topiramato o di HCTZ. Tali riduzioni sono state maggiori quando HCTZ e topiramato erano somministrati in associazione. Metformina Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato il profilo farmacocinetico allo steady-state di metformina e di topiramato nel plasma, quando metformina è stata assunta da sola o in contemporanea a topiramato. I risultati di questo studio hanno indicato che i valori medi di C_max e AUC_0-12h di metformina sono aumentati rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con topiramato. Topiramato non ha influenzato il t_max di metformina. La significatività clinica dell’effetto di topiramato sul profilo farmacocinetico di metformina non è chiara. La clearance plasmatica dopo dose orale di topiramato pare ridursi quando somministrato con metformina. Non si conosce l’entità della variazione della clearance. La significatività clinica dell’effetto di metformina sul profilo farmacocinetico di topiramato non è chiara. Quando Topamax viene aggiunto o tolto a pazienti in trattamento con metformina, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario per il controllo adeguato dello stato della malattia diabetica. Pioglitazone Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di topiramato e pioglitazone, quando somministrati singolarmente e associati. In assenza di alterazioni di C_max,ss, è stata osservata una riduzione del 15% nell’AUC_t,ss di pioglitazone. Questo risultato non era statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del 13% della C_max,ss e del 16% dell’AUC_t,ss rispettivamente dell’idrossi-metabolita attivo, oltre a un calo del 60% in entrambi i parametri del cheto-metabolita attivo. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Quando Topamax viene aggiunto al trattamento con pioglitazone, o quando pioglitazone è aggiunto alla terapia con Topamax, è opportuno porre molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica. Gliburide Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in pazienti con diabete di tipo 2, ha valutato la farmacocinetica allo steady-state di gliburide (5 mg/die) da sola e contemporaneamente a topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato, è stata osservata una riduzione del 25% dell’AUC₂₄ di gliburide. Inoltre, l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M²), si è ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. Il profilo farmacocinetico allo steady-state di topiramato non è stato influenzato dalla cosomministrazione di gliburide. Quando topiramato è aggiunto alla terapia con gliburide, o quando gliburide è aggiunta alla terapia con topiramato, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica. Altre forme di interazione Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi Topamax, quando usato insieme ad altre sostanze che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Con l’impiego di Topamax, devono essere evitate sostanze di questo tipo, poiché possono determinare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali. Acido valproico La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci assunti singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati dopo la sospensione di ciascuno dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8). Questa reazione avversa non è dovuta ad un’interazione farmacocinetica. Ipotermia, definita come una diminuzione della temperatura corporea non intenzionale a valori <35°C, è stata segnalata in associazione all’uso concomitante di topiramato ed acido valproico (VPA), sia in concomitanza con iperammonemia sia in assenza di iperammonemia. Questo evento avverso in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente può verificarsi dopo l’inizio del trattamento con topiramato o dopo l’aumento della dose giornaliera di topiramato. Studi aggiuntivi di interazione farmacocinetica Sono stati condotti studi clinici per valutare le possibili interazioni del profilo farmacocinetico fra topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le variazioni di C_max o AUC conseguenti a tali interazioni. La seconda colonna (concentrazioni del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna, dopo l’aggiunta di topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive il modo in cui la cosomministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione di topiramato.

Sintesi dei risultati da studi clinici aggiuntivi di interazione farmacocinetica
Farmaco concomitante	Concentrazione del farmaco concomitantea	Concentrazione di topiramatoa
Amitriptilina	↔ aumento del 20% di Cmax e AUC del metabolita nortriptilina	NS
Diidroergotamina (orale e sottocutanea)	↔	↔
Aloperidolo	↔ aumento del 31% di AUC del metabolita ridotto	NS
Propranololo	↔ aumento del 17% di Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12h)	aumento del 9% e del 16% di Cmax, aumento del 9% e del 17% di AUC (propranololo 40 ed 80 mg ogni 12h rispettivamente)
Sumatriptan (orale e sottocutaneo)	↔	NS
Pizotifene	↔	↔
Diltiazem	diminuzione del 25% di AUC di diltiazem e riduzione del 18% di DEA, e ↔ per DEM*	aumento del 20% di AUC
Venlafaxina	↔	↔
Flunarizina	aumento del 16% di AUC (TPM 50 mg ogni 12h)b	↔
a = I valori% sono le variazioni di Cmax o AUC medi in trattamento, rispetto alla monoterapia
↔ = Nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤ 15%) del composto non modificato
NS = Non studiato
* DEA= desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem
b = Aumento del 14% di AUC di flunarizina in soggetti in terapia con sola flunarizina. L’aumento dell’esposizione può essere attribuita all’accumulo durante il raggiungimento dello steady state.