Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificati in più del 10% dei pazienti. Il profilo di sicurezza si basa sugli eventi avversi rilevati negli studi clinici e valutati correlati al trattamento con Tolep. Inoltre, sono state prese in esame le segnalazioni clinicamente significative di eventi avversi derivanti dall’esperienza post-marketing e da programmi di uso compassionevole. Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo la convenzione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono classificate per frequenza partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Leucopenia
Molto raro	Trombocitopenia
Non nota	Depressione midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro	Ipersensibilità (inclusa ipersensibilità a carico di più organi) caratterizzata da rash, febbre. Altri organi o sistemi possono essere interessati, come il sistema emolinfopoietico (es. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, splenomegalia), il fegato (es. risultati anormali degli esami sulla funzionalità epatica, epatite), i muscoli e le articolazioni (es. tumefazione articolare, mialgia, artralgia), il sistema nervoso (es. encefalopatia epatica), il rene (es. proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), i polmoni (es. dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema
Non nota	Reazioni anafilattiche
Patologie endocrine
Comune	Aumento di peso
Non nota	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Iponatriemia
Molto raro	Iponatriemia* associata a segni e sintomi quali crisi convulsive, confusione, alterazione dello stato di coscienza, encefalopatia, disturbi della vista (es. visione annebbiata), vomito, nausea, carenza di acido folico
Disturbi psichiatrici
Comune	Stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es. nervosismo), fragilità emotiva
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Sonnolenza, cefalea, capogiri
Comune	Atassia, tremore, nistagmo, disturbi della concentrazione, amnesia
Patologie dell’occhio
Molto comune	Diplopia
Comune	Visione annebbiata, disturbo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune	Vertigini
Patologie cardiache
Molto raro	Aritmie, blocco atrio-ventricolare
Patologie vascolari
Non nota	Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito
Comune	Diarrea, stipsi, dolori addominali
Molto raro	Pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi
Patologie epatobiliari
Molto raro	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash, alopecia, acne
Non comune	Orticaria
Molto raro	Angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro	Lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento
Comune	Astenia
Esami diagnostici
Non comune	Innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina
Molto raro	Aumento dei valori delle amilasi, aumento dei valori delle lipasi
Non nota	Diminuzione dei livelli di T4

* Molto raramente durante il trattamento con Tolep può verificarsi iponatriemia clinicamente significativa (sodio < 125 mmol/l). Questo si è verificato generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento con Tolep, sebbene in alcuni pazienti si siano riscontrati livelli sierici di sodio < 125 mmol/l per la prima volta dopo più di un anno di terapia (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota) Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tolep e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come "non nota". Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Disturbi del sistema immunitario Rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da inappropriata secrezione di ADH con segni e sintomi quali letargia, nausea, capogiri, diminuzione dell’osmolalità nel siero (sangue), vomito, cefalea, stato confusionale o altri segni e sintomi neurologici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Cadute. Patologie del sistema nervoso Disturbi del linguaggio (compresa disartria), più frequente durante la fase di titolazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati riportati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con Tolep. Il meccanismo mediante il quale Tolep influenza il metabolismo osseo non è stato identificato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.