Riassunto del profilo di sicurezza Sono stati condotti con TOBI due studi clinici randomizzati a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo in 520 pazienti con fibrosi cistica di età variabile da 6 a 63 anni. Gli eventi avversi più comunemente riportati (≥ 10%) negli studi controllati verso placebo con TOBI sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, malattia polmonare, mal di testa, dolore al torace, alterato colore dell’espettorato, emottisi, anoressia, ridotto test di funzionalità polmonare, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso. La maggioranza degli eventi è stata riportata con frequenze simili o maggiori nei pazienti in trattamento con placebo. Disfonia e tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati presenti con maggior frequenza nei pazienti trattati con TOBI, rispettivamente 12,8% nel gruppo trattato con TOBI rispetto al 6,5% nel gruppo placebo e 3,1% nel gruppo trattato con TOBI rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l’interruzione della terapia con TOBI e non sono stati associati ad una perdita permanente di udito controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a TOBI (vedere paragrafo 4.4 Ototossicità). Riassunto tabulato delle reazioni avverse Negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane e nelle loro fasi di estensione in aperto in trattamento con farmaco attivo, un totale di 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con TOBI per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente. La Tabella 1 fornisce l’incidenza di reazioni avverse emergenti dal trattamento, secondo i seguenti criteri: quelle riportate con un’incidenza ≥ 2% per pazienti in trattamento con TOBI, che si verificavano con una frequenza maggiore nel braccio di trattamento TOBI e valutate come correlate al medicinale in ≥ 1% dei pazienti. Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe per sistemi ed organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre viene anche fornita per ciascuna reazione avversa la corrispondente categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), inclusi casi isolati. Tabella 1 Reazioni avverse negli studi clinici

Reazioni avverse	Categoria di frequenza
Infezioni e infestazioni
Laringite	Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Tinnito	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Malattia polmonare	Molto comune
Rinite	Molto comune
Disfonia	Molto comune
Espettorato decolorato	Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Malessere	Comune
Esami diagnostici
Riduzione del test di funzionalità polmonare	Molto comune

Poiché la durata di esposizione a TOBI è aumentata nel corso dei due studi di estensione in aperto, l’incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalità polmonare sono sembrate aumentare; tuttavia l’incidenza di disfonia è sembrata diminuire. Complessivamente l’incidenza di eventi avversi correlati alla seguente classificazione per sistemi e organi MedDRA è diminuita con l’aumentare dell’esposizione a TOBI: patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali e patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee Reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate di seguito, sono segnalate su base volontaria e non è sempre possibile stabilire in modo realistico la frequenza o la relazione causale con l’esposizione al farmaco. Patologie del sistema nervoso Afonia, disgeusia Patologie dell’orecchio e del labirinto Perdita di udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo, dolore orofaringeo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ipersensibilità, prurito, orticaria, eruzione cutanea Negli studi clinici in aperto e nelle esperienze post-marketing alcuni pazienti con anamnesi di prolungato o concomitante utilizzo di aminoglicosidi per via endovenosa hanno manifestato la perdita di udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.