Riassunto del profilo di sicurezza Soprattutto all’inizio del trattamento con Tegretol, o se la dose iniziale è troppo alta o nei pazienti anziani, alcune reazioni avverse possono verificarsi molto frequentemente o frequentemente, ad esempio a carico del SNC (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, affaticamento, diplopia), del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) e reazioni allergiche cutanee. Le reazioni avverse correlate alla dose solitamente scompaiono in pochi giorni, spontaneamente o dopo temporanea riduzione del dosaggio. Le reazioni avverse a carico del SNC possono essere espressione di sovradosaggio o di fluttuazioni significative dei livelli plasmatici. In questi casi si suggerisce di controllare i livelli plasmatici. Riassunto tabellare delle reazioni avverse derivanti da studi clinici e da segnalazioni spontanee Le reazioni avverse derivanti dagli studi clinici (Tabella 1) sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ogni classe sistema-organo, le reazioni avverse sono classificate secondo frequenza, le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre per ciascuna reazione avversa è indicata anche la corrispondente frequenza usando la convenzione CIOMS III: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000). Tabella 1 - Reazioni avverse

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia.

Comune: trombocitopenia, eosinofilia.

Raro: leucocitosi, linfoadenopatia.

Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritrocitaria pura, anemia, anemia megaloblastica, reticolocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: risposta di ipersensibilità ritardata multipla a carico di più organi con disturbi, che si possono manifestare in combinazioni differenti, quali febbre, rash, vasculiti, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato-splenomegalia, alterazione dei tests di funzionalità epatica e sindrome del dotto biliare evanescente (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici). Anche altri organi possono essere interessati, quali polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon.

Molto raro: reazioni anafilattiche, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Patologie endocrine

Comune: edema, ritenzione idrica, aumento del peso corporeo, iponatremia e riduzione dell’osmolarità ematica dovuta ad un’azione simile all’ADH, che può portare in rari casi ad intossicazioni da acqua accompagnata da vomito, letargia, cefalea, stato confusionale, disturbi neurologici.

Molto raro: galattorrea, ginecomastia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: carenza di acido folico, diminuzione dell’appetito.

Molto raro: porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria variegata), porfiria non acuta (porfiria cutanea tarda).

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni (visive o uditive), depressione, aggressività, agitazione, irrequietezza, stato confusionale.

Molto raro: attivazione di psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: atassia, capogiri, sonnolenza.

Comune: diplopia, cefalea.

Non comune: movimenti anormali involontari (es. tremore, asterissi, distonia, tic), nistagmo.

Raro: discinesia, disturbi della motilità oculare, disturbi del linguaggio (disartria, linguaggio indistinto), coreoatetosi, neuropatie periferiche, parestesie e paresi.

Molto raro: sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica, disgeusia.

Patologie dell’occhio

Comune: disturbi dell’accomodazione (es. visione offuscata).

Molto raro: opacità del cristallino, congiuntivite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Molto raro: disturbi dell’udito (es. tinnito, iperacusia, ipoacusia, percezione alterata del tono).

Patologie cardiache

Raro: disturbi della conduzione cardiaca.

Molto raro: aritmia, blocco atrioventricolare con sincope, bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia, aggravamento di arteriopatia coronarica.

Patologie vascolari

Raro: ipertensione o ipotensione.

Molto raro: collasso circolatorio, embolia (es. embolia polmonare), tromboflebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: ipersensibilità polmonare caratterizzata ad esempio da febbre, dispnea, polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito, nausea.

Comune: secchezza delle fauci.

Non comune: diarrea, stipsi.

Raro: dolore addominale.

Molto raro: pancreatite, glossite, stomatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatopatia colestatica, parenchimale (epatocellulare) o di tipo misto, sindrome del dotto biliare evanescente, ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite granulomatosa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: orticaria che può essere anche grave, dermatite allergica.

Non comune: dermatite esfoliativa.

Raro: lupus eritematosus sistemico, prurito.

Molto raro: gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) come la sindrome di Steven-Johnson (*) (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni di fotosensibilità, eritema multiforme, eritema nodoso, alterazione della pigmentazione cutanea, porpora, acne, iperidrosi, alopecia, irsutismo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro:debolezza muscolare.

Molto raro: disturbi del metabolismo osseo (diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di calcio e delle concentrazioni ematiche di 25-idrossi-colecalciferolo) che portano a osteomalacia/osteoporosi, artralgia, mialgia, spasmi muscolari. Il meccanismo mediante il quale Tegretol influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, compromissione renale (es. albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dei livelli di urea ematica/azotemia), ritenzione urinaria, pollachiuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: disfunzioni sessuali/disfunzione erettile, anomalie nella spermatogenesi (con diminuzione del numero degli spermatozoi e/o della motilità).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento.

Esami diagnostici

Molto comune: innalzamento delle gamma-GT (dovuto all’induzione degli enzimi epatici), di solito clinicamente non rilevante.

Comune: innalzamento delle concentrazioni ematiche della fosfatasi alcalina.

Non comune: innalzamento delle transaminasi.

Molto raro: aumento della pressione intraoculare, aumento dei livelli ematici di colesterolo, lipoproteine ad alta densità e trigliceridi. Alterazione dei parametri funzionali della tiroide: diminuzione della L-Tiroxina (tiroxina libera, tiroxina, triiodotiroxina) e aumento delle concentrazioni ematiche dell’ormone stimolante la tiroide, di solito senza manifestazioni cliniche, aumento dei livelli ematici di prolattina.

(*) In alcuni Paesi asiatici la frequenza è "rara". Vedere anche paragrafo 4.4. Ulteriori reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee (frequenza non nota) Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tegretol e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come "non nota". Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe sistema-organo, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2 - Reazioni avverse da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

Infezioni ed infestazioni

Riattivazione di infezioni da Herpesvirus umano 6.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Depressione midollare.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Cadute (associate ad atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, stato confusionale e sedazione, effetti indotti dal trattamento con Tegretol) (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Sedazione, disturbi della memoria.

Patologie gastrointestinali

Colite.

Disturbi del sistema immunitario

Rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), cheratosi lichenoide, onicomadesi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Fratture.

Esami diagnostici

Diminuzione della densità ossea.

C’è una crescente evidenza riguardo l’associazione di marcatori genetici e la comparsa di reazioni avverse cutanee come SJS, TEN, DRESS, AGEP e rash maculopapulare. In pazienti giapponesi ed europei queste reazioni sono segnalate in associazione con l’uso di carbamazepina e la presenza di allele HLA-A*3101. Un altro marker, HLA-A*1502, ha dimostrato di essere fortemente associato con le sindromi di SJS e TEN tra gli individui di origine cinese di etnia Han, tailandese e qualche altra discendenza asiatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per ulteriori informazioni). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.