Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria, dell’iperlipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta ed altri trattamenti non farmacologici (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono adeguati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbidità cardiovascolare in pazienti con evidente danno cardiovascolare aterosclerotico o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio ed altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo con fibrati. Inoltre, c’è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4. 3e 4.4). Se la simvastatina ed i fenofibrati sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna prova che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascun agente. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati. Casi rari di miopatia/rabdomiliosi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni relative alla prescrizione di agenti che interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella qui di seguito (nel testo sono fornite ulteriori informazioni; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni farmacologiche associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
Agenti interagenti	Raccomandazioni relative alla prescrizione
Potenti inibitori di CYP3A4 ad esempio: Itraconazolo Ketoconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori dell’HIV proteasi (ad esempio nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodone Cocibistat Ciclosporina Danazolo Gemfibrozil	Controindicati con simvastatina
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	Non superare i 10 mg di simvastatina al giorno
Acido fusidico	Non è raccomandato con simvastatina
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g al giorno)	Per pazienti asiatici, non raccomandato con simvastatina
Amiodarone Amlodipina Verapamil Diltiazen	Non superare i 20 mg di simvastatina al giorno
Lomitapide	Per pazienti affetti da HoFH, non superare 40 mg al giorno di simvastatina
Succo di pompelmo	Evitare il succo di pompelmo con l’assunzione di simvastatina
Succo di pompelmo	Evitare il succo di pompelmo durante l’assunzione di simvastatina.

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali che contengono cobicistat. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Pertanto, la combinazione di itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della HIV proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali che contengono cobicistat è controindicata, come anche gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedre paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano di circa 5 volte o più l’AUC) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e considerato il trattamento con una statina alternativa) in corso di trattamento. Deve essere esercitata cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione contemporanea di ciclosporina e simvastatina; pertanto, l’uso contemporaneo con ciclosporina è controindicato(vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori dell’HMG reduttasi. L’aumento dell’AUC dell’acido simvastatinico è probabilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’uso contemporaneo di danazolo con simvastatina; pertanto, l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante con gemfibrozil è controindicato. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentatodalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico ènecessario, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (Vedere anche paragrafo 4.4). Amiodarone Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’assunzione contemporanea di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg ed amiodarone. Pertanto in pazienti in trattamento concomitante con amiodarone la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno. Medicinali bloccanti del canale del calcio • Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg e 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha prodotto un aumento di 2,3 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. • Diltiazem Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem. • Amlodipina I pazienti che assumono amlodipina in trattamento concomitante con simvastatina sono esposti ad un aumento del rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti trattati in concomitanza con amlodipina. Lomitapide Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentatodalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti affetti da HoFH, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con lomitapide. Inibitori moderati delCYP3A4 I pazienti che assumono in concomitanza con simvastatina altri medicinali, noti per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4, in particolare alle dosi più elevate di simvastatina, possono avere un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4). Inibitoridella proteina di trasporto OATP1B1 La simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono la proteina di trasporto OATP1B1 può portare adun aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida ed un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Niacina (acido nicotinico) Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla simvastatina somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di una dose singola di acido nicotinico 2 g a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha prodotto un modesto aumento nell’AUC di simvastatina e dell’acido simvastatinico e nella C_max nelle concentrazioni plasmatiche di acido simvastatinico. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Colchicina Con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Si consiglia lo stretto monitoraggio clinico di questi pazienti quando assumono questa associazione. Rifampicina Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP 3A4, i pazienti sottoposti a una terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio trattamento della tubercolosi), possono manifestare una perdita dell’efficacia di simvastatina. In uno studio farmacocinetico in volontari sani, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida è stata ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non si prevede che la simvastatina possa interferire sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate via citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno su volontari sani ed uno su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosaggi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici. Il tempo di protrombina espresso in INR (rapporto internazionale normalizzato), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 nei volontari sani e di 2,6-3,4 nei pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e abbastanza spesso durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, i tempi di protrombina potranno essere monitorati agli intervalli di solito raccomandati nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi o si interrompa il dosaggio di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg di simvastatina. Eccipiente (i) con effetto noto: 10 mg: ogni compressa contiene 70,46 mg di lattosio monoidrato. 20 mg: ogni compressa contiene 140,92 mg di lattosio monoidrato.40 mg: ogni compressa contiene 281,84 mg di lattosio monoidrato.Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.