Avvertenze Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Seasonique deve essere discussa con la donna. In caso di aggravamento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di una qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, occorre avvisare la donna di rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Seasonique debba essere interrotto. Disturbi circolatori Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Non è ancora noto come il rischio associato a Seasonique si confronti con gli altri COC contenenti levonorgestrel. La decisione di usare Seasonique deve essere presa solamente dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a COC, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno in cui si inizino ad usare contraccettivi orali combinati. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno un TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio di base (vedere oltre). Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (<50 mcg di etinilestradiolo) hanno riscontrato che su 10.000 donne, circa tra 6 e 12 svilupperanno un TEV in un anno. Si stima che su 10.000 donne che usano un COC che contiene levonorgestrel, circa 6^[1] svilupperanno un TEV in un anno. ^[1] Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso, di circa 2,3-3,6. Il numero di TEV all’anno, con i COC a basso dosaggio, è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto. Il TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. Non è noto in che modo Seasonique influenzi la comparsa di tali eventi in confronto ad altri COC contenenti levonorgestrel Molto raramente, in donne che usavano un COC sono stati segnalati casi di trombosi in altri distretti vascolari, per esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano un COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Seasonique è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio	Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe o pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore	In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (in caso di interventi chirurgici elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo.
Nota: anche l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può essere un fattore di rischio per TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio	Se Seasonique non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia malattia a cellule falciformi.
Età avanzata	In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: • gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; • dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; • maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: • comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro o di respirazione accelerata; • tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; • dolore acuto al torace; • stordimento grave o capogiri; • battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC ad un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di accidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Seasonique è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio per TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio	Commento
Aumento dell’età	In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo	Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni).	Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi	Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente ad un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: • intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; • improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; • improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; • improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; • cefalea improvvisa, grave o prolungata, senza causa nota;• perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: • dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; • fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; • sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; • sudorazione, nausea, vomito o capogiri; • estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; • battiti cardiaci accelerati o irregolari. Tumori In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumento del rischio di carcinoma cervicale nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quali il papilloma virus umano (HPV). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano COC presentano un rischio relativo lievemente aumentato (RR = 1, 24) di diagnosi di carcinoma mammario. Il rischio aggiuntivo scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso di COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di carcinomi mammari diagnosticati in donne che usano, o che hanno usato recentemente, COC è basso in relazione al rischio complessivo di carcinoma mammario. Tali studi non forniscono evidenze di una relazione causale. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto a una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che utilizzano o hanno utilizzato COC tende a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono COC sono stati segnalati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. In presenza di un forte dolore nella parte superiore dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intra-addominale nelle utilizzatrici di COC, nella diagnosi differenziale deve essere preso in considerazione il tumore epatico. Con l’uso dei COC a più alto dosaggio (50 mcg di etinilestradiolo) il rischio di carcinoma dell’endometrio e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche per i COC a più basso dosaggio. Altre condizioni Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di tale condizione possono presentare un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di COC. Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione arteriosa, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione del COC. Se, durante l’uso di un COC in una paziente con pre-esistente ipertensione, i valori della pressione arteriosa costantemente elevati o un incremento significativo della pressione arteriosa non rispondono adeguatamente al trattamento antipertensivo, il COC deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antipertensiva, la pressione arteriosa si sia normalizzata. È stato riferito il presentarsi o deterioramento delle condizioni che seguono, sia in gravidanza sia con l'uso di COC, ma le prove di un'associazione all'uso di COC non sono conclusive: ittero e/o prurito colestatico; calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico uremica; Corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita di udito correlata a otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il COC fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi che si sono precedentemente manifestati in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC. Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere mantenute sotto stretto controllo medico, specialmente all’inizio del trattamento con COC. Durante l'uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato un peggioramento di depressione endogena, epilessia, morbo di Crohn e colite ulcerosa. Occasionalmente può comparire cloasma, soprattutto nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso dei COC. L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento. Esami / visite mediche Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Seasonique, deve essere eseguita un’anamnesi medica completa (compresa quella familiare) ed esclusa una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere effettuato un esame obiettivo che tenga conto delle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e delle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Seasonique rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve essere inoltre istruita a leggere attentamente il foglio illustrativo e a osservare i consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica corrente. Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia L’efficacia dei COC può essere ridotta in caso di, per esempio, dimenticanza delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali (vedere paragrafo 4.2) o somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Controllo ridotto del ciclo Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o perdite ematiche intermestruali), in particolare nei primi 3 mesi d’utilizzo. In caso di persistenza del sanguinamento, qualsiasi sanguinamento irregolare deve essere valutato. Nelle sperimentazioni cliniche su Seasonique il sanguinamento programmato (da sospensione) e/o lo spotting restava abbastanza costante nel tempo, con una media di 3 giorni di sanguinamento e/o spotting per ogni ciclo da 91 giorni. Sanguinamenti e spotting non programmati si riducevano nel corso dei successivi cicli da 91 giorni. In caso di comparsa di spotting o sanguinamento non programmato, la donna deve essere avvisata di continuare con lo stesso regime di somministrazione. Se il sanguinamento è persistente o prolungato, la donna deve essere avvisata di consultare il medico. Aumento ALT Durante gli studi clinici in pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, un aumento delle transaminasi (ALT) maggiore di 5 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN) è stato significativamente più frequente in donne utilizzatrici di medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contracettivi ormonali combinati (COC). (vedere paragrafo 4.3 and 4.5) Seasonique compresse contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Le compresse rosa di Seasonique contengono i coloranti azoici Lacca alluminio rosso Allura AC (E129) e Lacca alluminio blu brillante FCF (E133) che possono causare reazioni allergiche.