Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza globale di rituximab nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con rituximab in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia. Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto rituximab sono state le IRR che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1% dopo otto dosi di rituximab. Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55% circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% circa dei pazienti con LLC trattati in studi clinici. Le reazioni avverse da farmaco (ADR) gravi più frequentemente riportate o osservate sono state: • IRR (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4. • Infezioni, vedere paragrafo 4.4. • Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4. Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle ADR riportate con rituximab in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nella tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce “non nota”. Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con rituximab in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Infezioni batteriche, infezioni virali, +bronchite	Sepsi, +polmonite, +infezione febbrile, +herpes zoster, +infezioni del tratto respiratorio, infezioni fungine, infezioni a eziologia sconosciuta, +bronchite acuta, +sinusite, epatite B¹		Infezioni virali gravi², Pneumocystis jirovecii	PML
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febbrile, +trombocitopenia	Anemia, +pancitopenia, +granulocitopenia	Disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia		Aumento transitorio nel siero del livello delle IgM³	Neutropenia tardiva³
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni correlate all’infusione4, angioedema	Ipersensibilità		Anafilassi	Sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio delle citochine4, malattia da siero	Trombocitopenia acuta reversibile correlata all’infusione4
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento della LDH, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici			Depressione, nervosismo
Patologie del sistema nervoso		Parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiro, ansia	Disgeusia		Neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale5	Neuropatia dei nervi cranici, perdita di altri sensi5
Patologie dell'occhio		Disturbi della lacrimazione, congiuntivite			Perdita grave della vista5
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Tinnito, otalgia				Perdita dell’udito5
Patologie cardiache		+Infarto miocardico4 e 6, aritmia, +fibrillazione atriale, tachicardia, +disturbi cardiaci	+Insufficienza del ventricolo sinistro, +tachicardia sopraventricolare, +tachicardia ventricolare, +angina, +ischemia miocardica, bradicardia	Gravi patologie cardiache4 e 6	Insufficienza cardiaca4 e 6
Patologie vascolari		Ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione			Vasculite (soprattutto cutanea), vasculite leucocitoclastica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Broncospasmo 4, patologie respiratorie, dolore toracico, dispnea, incremento della tosse, rinite	Asma, bronchiolite obliterante, disturbi polmonari, ipossia	Malattia polmonare interstiziale7	Insufficienza respiratoria4	Infiltrati polmonari
Patologie gastrointestinali	Nausea	Vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, costipazione, dispepsia, anoressia, irritazione della gola	Dilatazione addominale		Perforazione gastrointestinale7
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, rash, +alopecia	Orticaria, sudorazione, sudorazioni notturne, +patologie della cute			Reazioni cutanee bollose gravi, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)7
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Ipertonia, mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore
Patologie renali e urinarie					Insufficienza renale4
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, brividi, astenia, cefalea	Dolore in sede tumorale, vampate, malessere, sindrome da freddo, +stanchezza, +brividi, +insufficienza multi-organo4	Dolore al sito di infusione
Esami diagnostici	Diminuzione dei livelli di IgG
Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). È riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi.
1 Include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria.
² Vedere anche la sottostante sezione “Infezioni”.
³ Vedere anche la sottostante sezione “Reazioni avverse ematologiche”.
4 Vedere anche la sottostante sezione relativa alle reazioni correlate all’infusione. Raramente riportati casi fatali.
5 Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a vari mesi dal completamento della terapia con rituximab.
6 Osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con reazioni correlate all’infusione.
7 Inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici; tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci rituximab rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologica, infezione neutropenica, infezioni del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia. Segni e sintomi caratteristici di una reazione correlata all’infusione sono stati riportati in più del 50% dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente dalla prima ora nelle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi includono vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi correlate all’infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12% dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure gravi patologie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1% dei pazienti dall’ottavo ciclo di trattamento contenente rituximab. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Infezioni Rituximab induce deplezione delle cellule B nel 70-80% circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti. Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente rituximab in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4% circa dei pazienti trattati con rituximab in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con rituximab della durata di due anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni. In aggiunta, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si è verificata in pazienti che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica. In pazienti con LLC recidiva/refrattaria, l’incidenza di infezione di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) è stata del 2% in R-FC vs 0% in FC. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a rituximab con sarcoma di Kaposi pre-esistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti era HIV positiva. Reazioni avverse ematologiche Negli studi clinici con impiego di rituximab in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell’1,1% e trombocitopenia nell’1,7% dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con rituximab della durata di due anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata quando confrontate con l’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1%, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante il trattamento negli studi con rituximab in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19% nella LLC precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% nella LLC precedentemente non trattata), sono state riportate generalmente con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola. Comunque, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con rituximab e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con sola chemioterapia. Studi sulla LLC precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria hanno stabilito che nel 25% dei pazienti trattati con R-FC la neutropenia è stata prolungata (definita come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1 x 10⁹/L tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l’ultima dose) o si è verificata con un esordio tardivo (definito come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1 x 10⁹/L oltre il giorno 42 dopo l’ultima dose nei pazienti che non avevano una precedente neutropenia prolungata o che avevano recuperato prima del giorno 42) dopo il trattamento con rituximab e FC. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di rituximab. Nello studio di prima linea sulla LLC, i pazienti in stadio Binet C hanno manifestato più eventi avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83% vs FC 71%). Nello studio sulla LLC recidiva/refrattaria, è stata riportata trombocitopenia di grado 3/4 nell’11% dei pazienti nel gruppo RFC vs il 9% dei pazienti nel gruppo FC. Negli studi con rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l’inizio del trattamento, i quali possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi. Reazioni avverse cardiovascolari Negli studi clinici con rituximab in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8% dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente segnalati. Sono stati riportati durante l’infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disordini cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con rituximab e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l’infarto del miocardio, l’insufficienza ventricolare sinistra, l’ischemia del miocardio) nel 3% dei pazienti trattati con rituximab in confronto a < 1% dell’osservazione. Negli studi di valutazione di rituximab in associazione con chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di rituximab o sono state associate con condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi l’insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini cardiaci di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio sulla prima linea (4% R-FC, 3% FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (4% R-FC, 4% FC). Apparato respiratorio Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale. Patologie neurologiche Durante il periodo di trattamento (fase della terapia di induzione costituita da R-CHOP per un massimo di otto cicli) quattro pazienti (2%) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5%) hanno avuto eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up. Nella LLC, l’incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 4% FC) che nello studio sulla LLC recidiva/refrattaria (3% R-FC, 3% FC). Sono stati riportati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES) / sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS, richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati hanno riconosciuto fattori di rischio per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia. Patologie gastrointestinali È stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano rituximab per il trattamento di linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, rituximab era somministrato con la chemioterapia. Livelli di IgG Nello studio clinico che ha valutato rituximab nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare ricaduto/refrattario, la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/L) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo rituximab. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo rituximab. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60% circa nel gruppo rituximab nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo due anni). Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab è stato osservato un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale. Sottopopolazioni di pazienti - rituxmab in monoterapia Pazienti anziani (≥ 65 anni) L’incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni). Malattia bulky Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6% vs 15,4%). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi. Ritrattamento La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di rituximab è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4).Sottopopolazioni di pazienti - Terapia di associazione con rituximab Pazienti anziani (≥ 65 anni) L’incidenza di eventi avversi di grado 3/4 a livello dell’apparato emolinfopoietico è stata più alta in pazienti anziani se confrontati a pazienti più giovani (< 65 anni), con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata o recidiva/refrattaria. Esperienza clinica nell’artrite reumatoide Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza globale di rituximab nell’artrite reumatoide si basa sui dati provenienti da pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing. Il profilo di sicurezza di rituximab in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave è riassunto nelle sezioni sottostanti. Negli studi clinici più di 3.100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 5 anni; circa 2.400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento con oltre 1.000 pazienti sottoposti a 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’esperienza post marketing riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per rituximab (vedere paragrafo 4.4). I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1.000 mg di rituximab separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotrexato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di rituximab sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni. Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 2. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di rituximab sono state le IRR. L’incidenza totale di IRR negli studi clinici è stata del 23% con la prima infusione ed è diminuita con le infusioni successive. IRR gravi sono state non comuni (0,5% dei pazienti) e si presentavano prevalentemente durante il ciclo iniziale. In aggiunta alle reazioni avverse osservate negli studi clinici sull’artrite reumatoide condotti con rituximab, sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4) e reazione simil malattia da siero. Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto rituximab

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Infezioni e infestazioni	Infezione del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto urinario	Bronchiti, sinusiti, gastroenteriti, tinea pedis			PML, riattivazione dell’epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico		Neutropenia¹		Neutropenia tardiva²	Reazione simil malattia da siero
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni correlate all’infusione³ (ipertensione, nausea, rash, piressia, prurito, orticaria, irritazione alla gola, vampate, ipotensione, rinite, rigidità, tachicardia, affaticamento, dolore orofaringeo, edema periferico, eritema)		Reazioni correlate all’infusione³ (edema generalizzato, broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici		Depressione, ansia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Parestesia, emicrania vertigini, sciatica
Patologie cardiache				Angina pectoris, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio	Flutter atriale
Patologie gastrointestinali		Dispepsia diarrea, reflusso gastresofageo, ulcerazione della bocca, dolore della parte addominale superiore
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia			Necrolisi Epidermica Tossica (sindrome di Lyell), sindrome di StevensJohnson5
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia / dolore muscoloscheletrico, osteoartrite, borsiti
Esami diagnostici	Ridotti livelli di IgM4	Ridotti livelli di IgG4
1 Categoria di frequenza derivante dai valori di laboratorio raccolti nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine negli studi clinici.
² Categoria di frequenza derivante dai dati post-marketing.
³ Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’infusione. Vedere anche il sottostante paragrafo sulle reazioni correlate all’infusione. Le IRR possono anche dipendere da ipersensibilità e/o dal meccanismo d’azione.
4 Include osservazioni raccolte nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine. 5 Include casi fatali.

Cicli ripetuti Cicli ripetuti di trattamento sono associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. La percentuale di tutte le reazioni avverse successivamente alla prima esposizione a rituximab era più alta durante i primi 6 mesi e diminuiva in seguito. Questo si verificava soprattutto per le IRR (più frequentemente durante il primo trattamento), l’esacerbazione dell’artrite reumatoide e le infezioni; tutte queste erano più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequenti dopo il trattamento con rituximab erano le IRR (vedere tabella 2). Tra i 3.189 pazienti trattati con rituximab, 1.135 (36%) hanno mostrato almeno una IRR con 733/3.189 (23%) di pazienti che hanno manifestato una IRR successiva alla prima infusione del primo trattamento con rituximab. L’incidenza delle IRR diminuisce con le infusioni successive. Negli studi clinici meno dell’1% (17/3.189) dei pazienti ha manifestato una IRR grave. Non ci sono state IRR di grado 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) e nessun caso di morte dovuto a IRR negli studi clinici. La proporzione di eventi di grado 3 secondo CTC e le IRR che portavano alla sospensione del trattamento si riduceva nel corso dei trattamenti e risultavano rare dal terzo ciclo in poi. La premedicazione con glucocorticoide endovena ha ridotto in modo significativo l’incidenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi gravi di IRR con esito fatale nella fase post-marketing. In uno studio disegnato per valutare la sicurezza di un’infusione più rapida di rituximab in pazienti affetti da artrite reumatoide, ai pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non hanno manifestato una IRR grave durante o entro le 24 ore successive alla prima infusione studiata, è stato concesso di sottoporsi a un’infusione endovenosa di rituximab della durata di 2 ore. I pazienti con anamnesi di grave reazione all’infusione di una terapia biologica per l’artrite reumatoide non sono stati ammessi allo studio. L’incidenza, le tipologie e la gravità delle IRR erano coerenti con i dati storici. Non sono state osservate IRR gravi. Infezioni L’incidenza globale di infezioni era di circa 94 su 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con rituximab. Le infezioni erano soprattutto da lievi a moderate e comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario. L’incidenza delle infezioni gravi o che richiedevano antibiotico e.v. era di circa 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza delle infezioni gravi non ha mostrato alcun aumento significativo in seguito a cicli ripetuti con rituximab. Nel corso degli studi clinici sono state riportate infezioni del basso tratto respiratorio (inclusa polmonite), con incidenza simile nei gruppi trattati con rituximab rispetto ai gruppi di controllo. Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale sono stati riportati in seguito all’uso di rituximab per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l’artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B in pazienti con linfoma di non-Hodgkin che avevano ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere linfoma non-Hodgkin). Molto raramente sono state anche riportate riattivazioni di infezione da epatite B in pazienti con artrite reumatoide che avevano ricevuto rituximab (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cardiovascolari Reazioni cardiache gravi sono state osservate con un’incidenza di 1,3 su 100 pazienti/anno tra quelli trattati con rituximab e 1,3 su 100 pazienti/anno nei pazienti trattati con placebo. La proporzione di pazienti con reazioni cardiache (tutte o gravi) non è aumentata nei vari cicli. Eventi neurologici Sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)/sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia. Neutropenia In seguito a trattamento con rituximab sono stati osservati casi di neutropenia, la maggior parte dei quali erano transitori e di intensità lieve o moderata. La neutropenia può verificarsi diversi mesi dopo la somministrazione di rituximab (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici controllati verso placebo, lo 0,94% (13/1.382) dei pazienti trattati con rituximab e lo 0,27% (2/731) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato neutropenia grave. Nell’esperienza post-marketing eventi neutropenici, inclusa neutropenia ad esordio tardivo grave e persistente, alcuni dei quali sono stati associati ad infezioni fatali, sono stati segnalati raramente. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale. Anomalie di laboratorio In pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgG o IgM sotto il limite inferiore della norma). Non c’è stato aumento della percentuale di infezioni generali o gravi in seguito a bassi livelli di IgG o IgM (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab è stato osservato un piccolo numero di casi spontanei e di letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi gravi e che hanno richiesto una terapia sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note. Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica Induzione della remissione In uno studio clinico 99 pazienti sono stati trattati con rituximab (375 mg/m², una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi per l’induzione della remissione della granulomatosi con poliangite e della poliangite microscopica (vedere paragrafo 5.1). Le ADR elencate nella tabella 3 rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un’incidenza ≥ 5% nel gruppo rituximab e ad una frequenza più alta rispetto al gruppo di confronto. Tabella 3 Reazioni avverse da farmaco verificatesi a 6 mesi in ≥ 5% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab per l’induzione della remissione della granulomatosi con poliangite e della poliangite microscopica e ad una frequenza più alta rispetto al gruppo di confronto

Sistema corporeo	Rituximab
Evento avverso	(n = 99)
Infezioni ed infestazioni
Infezioni del tratto urinario	7%
Bronchite	5%
Herpes zoster	5%
Nasofaringite	5%
Patologie del sistema emolinfopoietico
Trombocitopenia	7%
Disturbi del sistema immunitario
Sindrome da rilascio delle citochine	5%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperpotassiemia	5%
Disturbi psichiatrici
Insonnia	14%
Patologie del sistema nervoso
Vertigini	10%
Tremore	10%
Patologie vascolari
Ipertensione	12%
Rossore	5%
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	12%
Dispnea	11%
Epistassi	11%
Congestione nasale	6%
Patologie gastrointestinali
Diarrea	18%
Dispepsia	6%
Costipazione	5%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Acne	7%
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Spasmi muscolari	18%
Artralgia	15%
Dolore alla schiena	10%
Debolezza muscolare	5%
Dolore muscoloscheletrico	5%
Dolore alle estremità	5%
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema periferico	16%
Esami diagnostici
Riduzione dell’emoglobina	6%

Terapia di mantenimento In un ulteriore studio clinico 57 pazienti in totale affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica attiva di grado grave, in remissione patologica, sono stati trattati con rituximab per il mantenimento della remissione (vedere paragrafo 5.1). Tabella 4 Reazioni avverse da farmaco verificatesi in ≥ 5% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab come terapia di mantenimento per granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica e ad una frequenza più alta rispetto al gruppo di confronto.

Classificazione per sistemi e organi	Rituximab (n=57)
Reazione avversa da farmaco¹
Infezioni ed infestazioni
Bronchite	14%
Rinite	5%
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	9%
Malattia simil-influenzale	5%
Edema periferico	5%
Patologie gastrointestinali
Diarrea	7%
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche
Dispnea	9%
Traumatismo, avvelenamento ecomplicazioni da procedura
Reazioni correlate all’infusione²	12%
1 Gli eventi sono stati considerati reazioni avverse da farmaco soltanto dopo un’attenta valutazione e laddove risultasse almeno ragionevolmente possibile l’esistenza di un nesso causale tra il prodotto medicinale e l’evento avverso.
² Informazioni più dettagliate sulle reazioni correlate all’infusione sono fornite nel paragrafo “Descrizione di una selezione di reazioni avverse da farmaco”.

Il profilo di sicurezza complessivo è risultato coerente con quello ben definito di rituximab nelle indicazioni autoimmuni approvate, ivi incluse granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica. Nel complesso il 4% dei pazienti nel braccio trattato con rituximab ha manifestato eventi avversi che hanno comportato l’interruzione della terapia. Gli eventi avversi nel braccio trattato con rituximab erano, per la maggior parte, di intensità da lieve a moderata. Nel braccio trattato con rituximab nessun paziente ha sviluppato eventi avversi con esito fatale. Gli eventi più frequentemente segnalati e considerati reazioni avverse da farmaco sono stati infezioni e reazioni correlate all’infusione. In uno studio di sicurezza a lungo termine di tipo osservazionale, 97 pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica hanno ricevuto il trattamento con rituximab (media di 8 infusioni [range da 1 a 28]) fino a un massimo di 4 anni, a discrezione dei rispettivi medici e secondo la loro pratica abituale. Il profilo di sicurezza complessivo è risultato coerente con quello ben definito di rituximab nell’artrite reumatoide e nella granulomatosi con poliangite/poliangite microscopica, e non sono state segnalate nuove reazioni avverse da farmaco. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Reazioni correlate all’infusione Nello studio clinico che ha valutato l’induzione della remissione in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica attiva di grado severo, le IRR sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi entro 24 ore dall’infusione e considerato correlato all’infusione dallo sperimentatore nella popolazione studiata per la sicurezza. Dei 99 pazienti trattati con rituximab, 12 (12%) hanno manifestato almeno una IRR. Tutte le IRR erano di grado 1 o 2 secondo CTC. L’IRR più comune comprendeva la sindrome da rilascio di citochine, vampate di calore, irritazione alla gola e tremore. Rituximab è stato somministrato in associazione a glucocorticoidi per via endovenosa che possono ridurre l’incidenza e la severità di questi eventi. Nello studio clinico che ha valutato la terapia di mantenimento, 7 su 57 (12%) pazienti nel braccio trattato con rituximab hanno manifestato almeno una IRR. L’incidenza dei sintomi indicativi di IRR è risultata maggiore durante o dopo la prima infusione (9%), mentre è diminuita con le infusioni successive (< 4%). Tutti i sintomi di IRR erano di intensità lieve o moderata e sono stati riportati principalmente sotto le voci Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche e Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo della classificazione per sistemi e organi. Infezioni Nello studio clinico sull’induzione della remissione, che ha coinvolto 99 pazienti trattati con rituximab, il tasso complessivo di infezioni è stato circa 237 per 100 paziente-anno (95% IC 197-285) all’endpoint primario a 6 mesi. Le infezioni erano prevalentemente da lievi a moderate e consistevano principalmente in infezioni del tratto respiratorio superiore, herpes zoster ed infezioni del tratto urinario. Il tasso di infezioni serie era di circa 25 per 100 paziente-anno. L’infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo rituximab è stata la polmonite con una frequenza del 4%. Nello studio clinico sulla terapia di mantenimento, 30 su 57 (53%) pazienti nel braccio trattato con rituximab hanno manifestato infezioni. L’incidenza di infezioni di qualsiasi grado è risultata simile tra i bracci di trattamento. Le infezioni erano prevalentemente lievi e moderate e quelle più frequentemente segnalate nel braccio trattato con rituximab includevano infezioni del tratto respiratorio superiore, gastroenterite, herpes zoster e infezioni del tratto urinario. L’incidenza di infezioni gravi è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (circa 12%). L’infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo rituximab è stata la bronchite di intensità lieve o moderata. Neoplasie Nello studio clinico sull’induzione della remissione, l’incidenza di neoplasie nei pazienti trattati con rituximab negli studi clinici riferiti alla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica era di 2,00 per 100 paziente-anno alla data di chiusura comune dello studio (quando l’ultimo paziente aveva completato il periodo di follow-up). Sulla base del rapporto standardizzato per l’incidenza, l’incidenza di neoplasie sembra essere simile a quanto precedentemente riportato in pazienti con vasculite ANCA associata. Reazioni avverse cardiovascolari Nello studio clinico sull’induzione della remissione, si sono verificati eventi cardiaci con un tasso di circa 273 per 100 paziente-anno (95% IC 149-470) all’endpoint primario a 6 mesi. Il tasso di eventi cardiaci seri era di 2,1 per 100 paziente-anno (95% IC 3-15). L’evento avverso segnalato più frequentemente è stata la tachicardia (4%) e la fibrillazione atriale (3%) (vedere paragrafo 4.4). Eventi neurologici Nell’ambito delle patologie autoimmuni sono stati segnalati casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)/sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbi della vista, mal di testa, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia di base dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia. Riattivazione dell’epatite B Un piccolo numero di casi di riattivazione di epatite B, alcuni ad esito fatale, è stato segnalato in pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con rituximab nella fase post-marketing. Ipogammaglobulinemia In pazienti affetti da granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica in trattamento con rituximab, è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore di normalità). Dopo lo sviluppo di bassi livelli di IgA, IgG o IgM non è stato osservato alcun incremento del tasso di infezioni complessive o di infezioni serie. Nello studio clinico sull’induzione della remissione, a 6 mesi, nel gruppo rituximab il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livelli normali di immunoglobuline al basale avevano bassi livelli di IgA, IgG e IgM, rispettivamente rispetto al 25%, 50% e 46% del gruppo ciclofosfamide. Nello studio clinico sulla terapia di mantenimento, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i due bracci di trattamento, né riduzioni dei livelli totali di immunoglobuline (IgG, IgM o IgA) per l’intera durata dello stesso. Neutropenia Nello studio clinico sull’induzione della remissione, il 24% dei pazienti nel gruppo rituximab (singolo ciclo) e il 23% dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo CTC. La neutropenia non è stata associata ad un osservato incremento di infezioni serie nei pazienti trattati con rituximab. Nello studio clinico sulla terapia di mantenimento, l’incidenza di neutropenia di qualsiasi grado è risultata pari allo 0% per i pazienti trattati con rituximab rispetto al 5% per i pazienti trattati con azatioprina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sono stati riportati molto raramente episodi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale. Esperienza clinica nel pemfigo volgare Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di rituximab in associazione a terapia con bassa dose di glucocorticoidi a breve termine nel trattamento di pazienti con pemfigo volgare è stato valutato in uno studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, multicentrico e in aperto, condotto su pazienti affetti da pemfigo, di cui 38 con pemfigo volgare (PV). Questi ultimi, randomizzati al gruppo rituximab, hanno ricevuto un’infusione endovenosa iniziale di 1.000 mg il giorno 1 e una seconda infusione endovenosa di 1.000 mg il giorno 15. La somministrazione per via endovenosa delle dosi di mantenimento da 500 mg è avvenuta al mese 12 e 18. Al momento della ricaduta i pazienti potevano essere trattati con un’infusione endovenosa di 1.000 mg (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza di rituximab in pazienti affetti da pemfigo volgare è risultato coerente con quello osservato in pazienti affetti da artrite reumatoide e granulomatosi con poliangite/poliangite microscopica. Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella Le ADR riportate nella tabella 5 rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono verificati con un tasso ≥ 5% nei pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab, con una differenza assoluta ≥ 2% in termini di incidenza tra il gruppo trattato con rituximab e il gruppo trattato con prednisone a dose standard fino al mese 24. Nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia a causa di una ADR. Tabella 5 Reazioni avverse da farmaco verificatesi nei pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab nell’ambito dello studio clinico fino al mese 24

Classificazione per sistemi e organi	rituximab + prednisone a bassa dose (n = 38)
Reazione avversa da farmaco
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Reazioni correlate all’infusione*	58%
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia	13%
Prurito	5%
Orticaria	5%
Patologie della cute	5%
Disturbi psichiatrici
Disturbo depressivo persistente	13%
Depressione maggiore	5%
Irritabilità	5%
Infezioni ed infestazioni
Infezione da virus herpetici	8%
Herpes zoster	5%
Herpes orale	5%
Congiuntivite	5%
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza	8%
Piressia	5%
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	5%
Capogiro	5%
Patologie gastrointestinali
Dolore al quadrante addominale superiore	5%
Patologie cardiache
Tachicardia	5%
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore muscoloscheletrico	5%
Tumori benigni, maligni enon specificati (cisti e polipi compresi)
Papilloma cutaneo	5%
* Le IRR hanno incluso i sintomi raccolti in occasione della visita successiva prevista dopo ogni infusione e gli eventi avversi verificatisi il giorno dell’infusione o un giorno dopo la stessa. I sintomi/termini preferiti associati alle IRR più frequentemente riportati hanno incluso cefalea, brividi, ipertensione, nausea, astenia e dolore.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse Reazioni correlate all’infusione Nello studio clinico sul pemfigo volgare le reazioni correlate all’infusione (IRR) sono state comuni (58%) e quasi tutte di intensità da lieve a moderata. La percentuale di pazienti che ha manifestato una IRR è stata pari al 29% (11 pazienti), 40% (15 pazienti), 13% (5 pazienti) e 10% (4 pazienti) a seguito, rispettivamente, della prima, della seconda, della terza e della quarta infusione. Nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia a causa di una IRR. La tipologia e la gravità dei sintomi di IRR sono risultate simili a quelle osservate nei pazienti affetti da artrite reumatoide e granulomatosi con poliangite/poliangite microscopica. Infezioni Nel gruppo rituximab 14 pazienti (37%) hanno manifestato infezioni correlate al trattamento rispetto a 15 pazienti (42%) nel gruppo prednisone a dose standard. Le infezioni più frequentemente segnalate nel gruppo rituximab sono state infezioni da herpes simplex e zoster, bronchite, infezioni del tratto urinario, infezioni fungine e congiuntivite. Tre pazienti (8%) nel gruppo rituximab hanno manifestato, in totale, 5 infezioni gravi (polmonite da Pneumocystis jirovecii, trombosi infettiva, discite intervertebrale, infezione polmonare, sepsi da Staphylococcus) e un paziente (3%) nel gruppo prednisone a dose standard ha sviluppato un’infezione grave (polmonite da Pneumocystis jirovecii). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.