Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit della funzione emostatica, dalla localizzazione e dal grado dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il trattamento deve essere eseguito in collaborazione con un medico esperto nei disordini della coagulazione e con un laboratorio in grado di misurare la concentrazione plasmatica dell’AHF. Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all’attuale standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in Unità Internazionali (riferite ad uno standard internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale. L’aumento atteso in vivo del livello di picco di Recombinate espresso in UI/dL di plasma o in% (percentuale) del normale può essere calcolato moltiplicando per due la dose somministrata per kg di peso corporeo (UI/kg). Il metodo di calcolo è illustrato nei seguenti esempi:

Aumento % atteso di FVIII	=	N° di unità somministrate x 2% / UI / kg
		peso corporeo (kg)

Esempio per un adulto di 70 kg:	1750 UI x 2% / UI / kg	=	≈50%
	70 kg

oppure

Dose richiesta (UI)	=	peso corporeo (kg) x aumento% desiderato di FVIII
		2% / UI /kg

Esempio per un bambino di 40 kg:	40 kg x 70%	=	1400 UI
	2% / UI / kg

L’accurato controllo della terapia sostitutiva è di fondamentale importanza in caso di chirurgia maggiore o di emorragie con rischio per la vita del paziente. Benché il dosaggio possa essere stimato con il calcolo precedente, si raccomanda fortemente di eseguire, quando possibile, appropriate analisi di laboratorio comprensive del dosaggio seriale di AHF sul plasma del paziente ad adeguati intervalli di tempo per assicurarsi che siano stati raggiunti e mantenuti gli adeguati livelli di AHF. Se nel paziente non viene raggiunto il livello plasmatico di AHF desiderato, o se l’emorragia non viene controllata dopo somministrazione di una dose adeguata, si deve sospettare la presenza di un inibitore. Con appropriati esami di laboratorio la presenza di un inibitore può essere evidenziata e quantificata in termini di Unità Internazionali AHF neutralizzate da 1 ml di plasma (Unità Bethesda) o dal volume totale, stimato, del plasma. Se l’inibitore è presente in quantità inferiori alle 10 Unità Bethesda per ml, la somministrazione di ulteriore AHF può neutralizzare l’inibitore. Pertanto, la somministrazione di ulteriori Unità Internazionali di AHF deve portare al risultato previsto. In questi casi è necessario il controllo dei livelli di AHF con analisi di laboratorio. Livelli di inibitore superiori alle 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile o impraticabile il controllo dell’emostasi con AHF a causa dei dosaggi troppo elevati richiesti. Lo schema posologico seguente riportato nella Tabella I può essere usato come guida per gli adulti e per i bambini. La quantità da somministrare e la frequenza delle infusioni devono essere sempre rivolte all’efficacia clinica nei singoli casi. A seconda dei casi e secondo il giudizio del medico, Recombinate può essere somministrato anche per la profilassi (a breve o lungo termine) delle emorragie. Tabella I: Schema del dosaggio

Emorragia
Grado dell’emorragia	Picco di attività di AHF richiesta nel sangue dopo infusione (% del normale o UI/dL di plasma)	Frequenza di infusione
Emartro allo stato iniziale; emorragia muscolare o orale	20 - 40	Iniziare a infondere, ogni 12 - 24 ore, da uno a tre giorni fino a che l’episodio emorragico sia risolto (sulla base del dolore) o si sia giunti a guarigione
Emartro più esteso; emorragia muscolare o ematoma	30 -60	Ripetere l’infusione ogni 12 - 24 ore, di norma per tre giorni o più fino a scomparsa del dolore e a recupero funzionale
Emorragie a rischio per la vita, quali emorragie intracraniche, emorragie della gola o emorragie addominali gravi	60 - 100	Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore fino a remissione del rischio
Chirurgia
Tipo di intervento
Chirurgia minore, incluse le estrazioni dentali	30-60	Una singola infusione, più terapia antifibrinolitica orale, entro un’ora dall’intervento è sufficiente nel 70% circa dei casi. Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino alla guarigione della ferita.
Chirurgia maggiore	80 -100 (pre e post intervento)	Ripetere l’infusione ogni 8 - 24 ore in relazione allo stato di guarigione della ferita.

I dati riportati rappresentano i picchi di attività di AHF in pazienti con l’attesa emivita media di Fattore VIII. Se considerata necessaria, l’attività di picco deve essere misurata entro mezz’ora dalla somministrazione. In pazienti con emivite del Fattore VIII relativamente brevi, può rendersi necessario aumentare il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione. Ciascun flaconcino di Recombinate riporta in etichetta l’attività del Fattore Antiemofilico Ricombinante (Recombinate) espressa in UI per flaconcino. La determinazione del titolo si riferisce allo Standard Internazionale del WHO per i concentrati di Fattore VIII:C. Gli studi effettuati hanno evidenziato che, per determinare con precisione questi livelli di attività, il test per la determinazione dell’ attività deve essere effettuato usando provette e pipette di plastica ed impiegando un substrato contenente livelli normali di Fattore von Willebrand. Per la profilassi anti-emorragica a lungo termine in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi normali sono da 20 - 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2 - 3 giorni. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. In caso di mancato raggiungimento dei livelli previsti di attività di fattore VIII nel plasma, o se non è possibile controllare l’episodio emorragico con una dose appropriata, deve essere effettuato un test per determinare l’eventuale presenza di un inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia a base di fattore VIII può non risultare efficace e pertanto devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere affidato a medici esperti nella cura di pazienti con emofilia. Vedere anche paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Recombinate risulta idoneo per essere utilizzato in bambini di tutte le età, inclusi i neonati (studi sulla sicurezza ed efficacia sono stati effettuati sia in bambini già trattati in precedenza che in bambini non trattati in precedenza: vedere paragrafo 5.1). Per il trattamento a richiesta, il dosaggio nei pazienti pediatrici non differisce da quello per i pazienti adulti. Per la profilassi a lungo termine delle emorragie nei pazienti con emofilia A grave, in alcuni casi possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori rispetto alla dose normale di 20-40 UI di fattore VIII per Kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. Modo di somministrazione La preparazione deve essere somministrata per via endovenosa dopo ricostituzione con il solvente fornito (vedere paragrafo 6.6). Il prodotto ricostituito non deve essere refrigerato. Si raccomanda di somministrare Recombinate a temperatura ambiente non oltre 3 ore dalla ricostituzione. La velocità di somministrazione deve essere tale da assicurare il benessere del paziente, fino ad un massimo di 10 ml/minuto. Prima e durante la somministrazione di Recombinate, devono essere controllate le pulsazioni del paziente. Nel caso si verificasse un aumento significativo, la diminuzione della velocità di infusione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno di norma cessare rapidamente la sintomatologia (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.