Gli effetti indesiderati gravi associati con la terapia ormonale sostitutiva sono riportati anche nel paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). La tabella che segue riporta gli effetti indesiderati segnalati in donne utilizzatrici di TOS, classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA SOCs)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non-comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Disturbi del sistema Immunitario		reazione di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	aumento/diminuzione di peso
Disturbi psichiatrici		umore depresso	ansia, aumento/diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso	cefalea	capogiro	emicrania
Patologie dell’occhio		disturbi visivi	intolleranza alle lenti a contatto
Patologie cardiache		palpitazioni
Patologie gastrointestinali	dolore addominale, nausea	dispepsia	flatulenza, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzione cutanea, prurito	eritema nodoso, orticaria	irsutismo, acne
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			crampi muscolari
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	sanguinamento uterino/vaginale, incluso lo spotting	dolore al seno, dolorabilità mammaria	dismenorrea, secrezione vaginale, sindrome simil premestruale, ingrossamento del seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		edema	affaticamento

Si è utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una specifica reazione avversa, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema (vedere paragrafo 4.4) Rischio di carcinoma mammario • Nelle donne che assumano una terapia estro-progestinica per più di 5 anni è riportato un incremento del rischio di avere diagnosticato un carcinoma mammario, che può arrivare a essere doppio. • L’incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni estro-progestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Vengono riportati sotto i risultati dello studio controllato da placebo (studio WHI) e dello studio epidemiologico (MWS) di dimensioni più vaste. Million Women Study - Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Numero di casi per 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni*	Rischio relativo #	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Associazioni estro-progestiniche
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
* Tratto dai tassi d’incidenza di base nei paesi sviluppati
# Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata d’uso.
Nota: Poiché l’incidenza di base di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei, il numero di casi aggiuntivi cambierà proporzionalmente.

Studi US WHI - Rischio aggiuntivo di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS a base di soli estrogeni (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)**
Associazioni estro-progestiniche (CEE+MPA)‡
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

‡ Quando l’analisi veniva ristretta alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio non si rilevava incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato che nelle non utilizzatrici. ** Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato incremento del rischio di carcinoma mammario. Rischio di carcinoma dell’endometrio Donne in postmenopausa con l’utero Il rischio di carcinoma endometriale è pari a circa 5 casi su 1000 donne con l’utero che non usano TOS. Nelle donne con l’utero l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4). In funzione della durata d’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’incremento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia fra 5 e 55 casi aggiuntivi per 1000 donne fra i 50 ed i 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento di rischio. Nel Million Women Study, l’uso di TOS estro-progestinica (sequenziale o combinata) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8-1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata ad un aumento del rischio relativo da 1,3 a 3 volte di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile durante il primo anno di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS orale a base di soli estrogeni§
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Associazioni estro-progestiniche orali
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

^§Studio in donne senza utero Rischio di coronaropatia • Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS estro-progestiniche di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • L’uso di terapie a base di soli estrogeni o estro-progestiniche è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. • Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4) Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico^€ dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
50-59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)

^€ Non è stata fatta distinzione fra ictus ischemico ed emorragico. Sono stati riportati altri effetti indesiderati con l’uso di estro-progestinici: • colecistopatie; • patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; • probabile demenza sopra i 65 anni d’età (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.