Elenco delle reazioni avverse in tabella Gli effetti indesiderati segnalati in misura maggiore (>0.5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio–cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (>1/10); comune (>1/100, < 1/10); non comune(> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente seguite da gravità decrescente.

Effetti indesiderati	Frequenza degli effetti indesiderati di pioglitazone per regime di trattamento
	Monoterapia	Terapia combinata
		Con metformina	Con sulfoniluree	Con metformina e sulfoniluree	Con insulina
Infezioni ed infestazioni
Infezioni del tratto respiratorio superiore	Comune	Comune	Comune	Comune	Comune
Bronchite					Comune
Sinusite	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Carcinoma della vescica	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia		Comune
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche1	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia			Non comune	Molto comune	Comune
Aumento dell’appetito			Non comune
Patologie del sistema nervoso
Ipoastenia	Comune	Comune	Comune	Comune	Comune
Cefalea		Comune	Non comune
Capogiri			Comune
Insonnia	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Patologie dell’occhio
Disturbi visivi2	Comune	Comune	Non comune
Edema maculare3	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto
vertigine			Non comune
Patologie cardiache
Insufficienza cardiaca4					Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea					Comune
Patologie gastrointestinali
Flatulenza		Non Comune	comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sudorazione			Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Fratture ossee5	Comune	Comune	Comune	Comune	Comune
Artralgia		Comune		Comune	Comune
Dolore alla schiena					Comune
Patologie renali e urinarie
Ematuria		Comune
Glicosuria			Non comune
Proteinuria			Non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Disfunzione erettile		Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema					Molto comune
Affatticamento			Non comune
Esami diagnostici
Aumento ponderale6	Comune	Comune	Comune	Comune	Comune
Aumento della creatin fosfochinasi nel sangue				Comune
Aumento della lattato– deidrogenasi			Non comune
aumento dell’alanina aminotransferasi7	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota

Descrizione delle reazioni avverse selezionate. 1 Dopo commercializzazione sono stati segnalati reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e orticaria. 2 Disturbi visivi sono stati segnalati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti. 3 È stato segnalato edema nel 6–9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2–5%. I casi di edema sono stati generalmente da lieve a moderata e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. 4 In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca segnalate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone rispetto al placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In pazienti che ricevevano pioglitazone e insulina, è stata osservata una percentuale maggiore di pazienti con insufficienza cardiaca in pazienti di età > 65 anni confrontati con quelli di età inferiore a 65 anni (9,7% confrontati con 4,0%). In pazienti trattati con insulina senza pioglitazone l’incidenza dell’insufficienza cardiaca era 8,2% in quelli ≥ 65 anni confrontati con il 4,0% nei pazienti con meno di 65 anni. L’insufficienza cardiaca è stata segnalata nell’uso durante la commercializzazione di pioglitazone e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca. 5 È stata condotta un’analisi cumulativa degli effetti indesiderati di fratture ossee segnalate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). Sono state riportate nell’esperienza post commercializzazione fratture sia nelle donne che negli uomini. 6 In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2–3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per più di un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg. 7 Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post–marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati segnalati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.