Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (> 0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravità.

Reazione avversa	Frequenza delle reazioni avverse a pioglitazone per regime di trattamento
	Monoterapia	Associazione
		con metformina	con sulfonilurea	con metformina e sulfonilurea	con insulina
Infezioni ed infestazioni
infezioni delle vie aeree superiori	comune	comune	comune	comune	comune
bronchite					comune
sinusite	non comune	non comune	non comune	non comune	non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
carcinoma della vescica	non comune	non comune	non comune	non comune	non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
anemia		comune
Disturbi del sistema immunitario
ipersensibilità e reazioni allergiche¹	non nota	non nota	non nota	non nota	non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia			non comune	molto comune	comune
aumento dell’appetito			non comune
Patologie del sistema nervoso
ipo-estesia	comune	comune	comune	comune	comune
cefalea		comune	non comune
capogiro			comune
insonnia	non comune	non comune	non comune	non comune	non comune
Patologie dell’occhio
disturbi visivi²	comune	comune	non comune
edema maculare³	non nota	non nota	non nota	non nota	non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto
vertigini			non comune
Patologie cardiache
insufficienza cardiaca4					comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
dispnea					comune
Patologie gastrointestinali
flatulenza		non comune	comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
sudorazione			non comune
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
fratture ossee5	comune	comune	comune	comune	comune
artralgia		comune		comune	comune
dolore alla schiena					comune
Patologie renali e urinarie
ematuria		comune
glicosuria			non comune
proteinuria			non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
disfunzione erettile		comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
edema					molto comune
affaticamento			non comune
Esami diagnostici
aumento ponderale6	comune	comune	comune	comune	comune
aumento della creatina fosfochinasi nel sangue				comune
aumento della lattico-deidrogenasi			non comune
aumento della alanina aminotransferasi7	non nota	non nota	non nota	non nota	non nota

Descrizione di reazioni avverse selezionate ¹Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria. ²Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti. ³ In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma è aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia in associazione con l’insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata maggiore dell’1,6% con pioglitazone rispetto al placebo, quando aggiunto ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. È stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in associazione con l’insulina o in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca. ⁴È stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). In seguito alla commercializzazione sono state riportate fratture ossee in pazienti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 4.4). ⁵È stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2-5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. ⁶In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per più di un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg. ⁷Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa