Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che sono utilizzati in combinazione con Pegasys. La monoterapia per l’epatite C deve essere presa in considerazione solo in caso di controindicazione ad altri medicinali. Posologia Epatite cronica B- pazienti adulti La dose e la durata di Pegasys raccomandati per il trattamento della CHB, sia HBeAg-positiva che HBeAg-negativa, è 180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane. Per informazioni sui valori predittivi della risposta al trattamento, vedere paragrafo 5.1. Epatite cronica C Pazienti adulti mai trattati in precedenza La dose raccomandata di Pegasys è 180 mcg una volta alla settimana sia in associazione con ribavirina orale sia come monoterapia. La dose di ribavirina da usare in associazione con Pegasys è riportata nella Tabella 1. La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno. Durata del trattamento - duplice terapia con Pegasys e ribavirina La durata della terapia di associazione con ribavirina per la CHC dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati dall’HCV con genotipo 1 che hanno HCV RNA rilevabile alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento devono essere trattati per 48 settimane.Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti con infezione - da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/ml) al basale o - da genotipo 4 che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24. Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di ricadutarispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta. I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che mostrano livelli rilevabili di HCV-RNA alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Un trattamento di 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-negativi entro la settimana 16. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate ad una minor possibilità di risposta e sono associate ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti devono essere presi in considerazione, quando si valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento (24 settimane), la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, quale il grado della fibrosi. Deve essere considerata con maggior cautela la riduzione della durata del trattamento in pazienti infettati con genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4, in quanto questa può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere Tabella 1). I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata una terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane. Tabella 1: Dosi raccomandate per la terapia di associazione per pazienti adulti con epatite cronica

Genotipo	Dose di Pegasys	Dose di ribavirina	Durata
Genotipo 1 LVL con RVR*	180 mcg	<75 kg = 1000 mg	24 settimane o 48 settimane
		≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 1 HVL con RVR*	180 mcg	<75 kg = 1000 mg	48 settimane
		≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 4 con RVR*	180 mcg	<75 kg = 1000 mg	24 settimane o 48 settimane
		≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 1 o 4 senza RVR*	180 mcg	<75 kg = 1000 mg	48 settimane
		≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 2 o 3 senza RVR**	180 mcg	800 mg	24 settimane
Genotipo 2 o 3 LVL con RVR**	180 mcg	800 mg(a)	16 settimane( a)o 24 settimane
Genotipo 2 o 3 HVL con RVR**	180 mcg	800 mg	24 settimane

*RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24; **RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA negativo) alla settimana 4 LVL = ≤ 800.000 UI/ml; HVL = > 800.000 UI/ml ^(a)Al momento non è chiaro se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/giorno in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR più alti rispetto alla dose di 800 mg/giorno, quando il trattamento è ridotto a 16 settimane. L’impatto clinico di un trattamento iniziale abbreviato a 16 settimane, invece di 24 settimane, non è noto, considerando la necessità di ritrattare i pazienti che non rispondono alla terapia e che recidivano. La durata raccomandata di trattamento con Pegasys in monoterapia è di 48 settimane. Pazienti adulti trattati in precedenza La dose di Pegasys raccomandata in associazione con ribavirina è 180 mcg una volta alla settimana per somministrazione sottocutanea. Ai pazienti di peso <75 kg e ≥75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina, indipendentemente dal genotipo virale. I pazienti che presentano livelli virali rilevabili alla settimana 12 devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata di trattamento è di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, non responsivi al precedente trattamento con peginterferonee ribavirina, sono stati considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata di terapia è di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1). Pazienti adulti coinfettati da HIV-HCV La dose raccomandata di Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, è di 180 mcg per via sottocutanea una volta alla settimana per 48 settimane. Ai pazienti infettati da genotipo 1, di peso <75 kg e ≥75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina. I pazienti infettati con genotipi differenti dal genotipo 1devono ricevere 800 mg al giorno di ribavirina. Una durata della terapia inferiore a 48 settimane non è stata adeguatamente studiata. Durata della terapia quando Pegasys è utilizzato in combinazione con altri medicinali Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che sono utilizzati in combinazione con Pegasys. Predittività di risposta e di non risposta con Pegasys e ribavirina in duplice terapia - pazienti mai trattati in precedenza È stato dimostrato che una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, è predittiva di una risposta sostenuta (vedere Tabelle 2 e 13). Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla settimana 12 al regime posologico raccomandato durante la terapia di associazione con Pegasys in pazienti adulti con epatite cronica C

Genotipo	Negativo			Positivo
	Nessuna risposta entro la settimana 12	Nessuna risposta sostenuta	Valore predittivo	Risposta entro la settimana 12	Risposta sostenuta	Valore predittivo
Genotipo 1 (N=569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Genotipo 2 e 3 (N=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

Il valore predittivo negativo della risposta sostenuta nei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia era pari al 98%. Un valore predittivo negativo simile si è osservato in pazienti con coinfezione da HIV-HCV trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (rispettivamente 100% [130/130] o 98% [ 83/85 ]). In pazienti con coinfezione da HIV-HCV con genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con terapia di associazione sono stati osservati valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) rispettivamente. Predittività di risposta e di non risposta con Pegasys e ribavirina in duplice terapia - pazienti trattati in precedenza Nei pazienti non responsivi ritrattati per 48 o 72 settimane, una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili di HCV-RNA definiti come <50 UI/ml) ha dimostrato di essere predittiva di una risposta virologica sostenuta. La probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale non è stata raggiunta alla settimana 12 è stata rispettivamente del 96% (363 su 380) e del 96% (324 su 339). La probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale è stata raggiunta alla settimana 12, è stata rispettivamente del 35% (20 su 57) e del 57% (57 su 100). Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse in pazienti adulti Generali Qualora, sia richiesto un aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse (cliniche e/o di laboratorio) di grado da moderato a severo, si ritiene, generalmente adeguata per gli adulti una riduzione iniziale della dose a 135 mcg . Comunque in alcuni casi, è necessaria una riduzione della dose fino a 90 mcg o 45 mcg . Quando la reazione avversa diminuisce, si può considerare un aumento della dose fino al raggiungimento della dose di partenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Ematologiche (vedere anche Tabella 3) Nel corso del trattamento di pazienti adulti, si raccomanda una riduzione della dose se la conta assoluta dei neutrofili (CAN) è compresa tra 500 e < 750 cellule/mm³. Per pazienti con valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 500/mm³il trattamento deve essere sospeso fino a quando i valori di CAN non siano ritornati a > 1000 cellule /mm³. La terapia deve inizialmente essere ripresa con 90 mcg di Pegasys e la conta dei neutrofili monitorata. Si raccomanda una riduzione della dose a 90 mcg se la conta delle piastrine è compresa tra 25.000 e < 50.000 cellule/mm³. Si raccomanda l’interruzione della terapia quando la conta delle piastrine diminuisce a livelli < 25.000 cellule/mm³. Specifiche raccomandazioni per la gestione dell’anemia correlata al trattamento nei pazienti adulti sono le seguenti: la ribavirina deve essere ridotta a 600 milligrammi/giorno (200 milligrammi al mattino e 400 milligrammi alla sera) se si verificano le seguenti condizioni: (1) un calo dell’emoglobina compreso tra < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl in un paziente senza significativa malattia cardiovascolare, o (2) un calo dell’emoglobina ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane di trattamento in un paziente con malattia cardiovascolare stabile. Non è raccomandato un ritorno alla dose iniziale. La ribavirina deve essere interrotta se si verificano le seguente condizioni: (1) paziente senza significativa malattia cardiovascolare che presenti un calo dell’emoglobina < 8,5 g/dl; (2) paziente con malattia cardiovascolare stabile che mantiene valori di emoglobina < 12 g/dl nonostante 4 settimane con dose ridotta. Se l’anomalia si risolve, la ribavirina può essere ripresa alla dose di 600 milligrammi/die e ulteriormente aumentata a 800 milligrammi/giorno a discrezione del medico curante. Si raccomanda di non ritornare alla dose originaria.

Tabella 3: Aggiustamento della dose a seguito di reazioni avversein pazienti adulti (per ulteriori informazioni vedere anche il testo precedente)
	Ridurre la ribavirina a 600 mg	Sospendere la ribavirina	Ridurre Pegasys a 135/90/45 mcg	Sospendere Pegasys	Interrompere la associazione
Conta assoluta dei neutrofili			Da 500 a < 750 cellule/mm³	< 500 cellule/mm³
Conta delle piastrine			Da 25.000 a < 50.000 cellule/mm³		< 25.000 cellule/mm³
Emoglobina - assenza di malattia cardiaca	< 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl	< 8,5 g/dl
Emoglobina - malattia cardiaca stabile	diminuzione ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane	< 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta

In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare il trattamento con Pegasys in monoterapia. Funzionalità epatica Le fluttuazioni nelle anormalità dei test di funzionalità epatica sono comuni nei pazienti con CHC. Sono stati osservati aumenti nei livelli delle ALT sopra i livelli basali in pazienti trattati con Pegasys, inclusi i pazienti con una risposta virologica. Negli studi clinici sull’epatite cronica C in pazienti adulti, casi isolati di incremento delle ALT (≥ 10 volte il limite superiore della norma [ULN] o ≥ 2 volte il limite basale nei pazienti con ALT al basale ≥ 10 volte l’ULN), che si sono risolti senza modificazioni della dose, sono stati osservati in 8 su 451 pazienti trattati con la terapia di associazione. Se l’aumento delle ALT è progressivo o persistente, la dose deve essere ridotta inizialmente a 135 mcg . Quando gli aumenti dei livelli delle ALT sono progressivi nonostante la riduzione della dose, o sono accompagnati da aumento della bilirubina o evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti affetti da CHB, incrementi transitori delle ALT talvolta maggiori di 10 volte l’ULN non sono rari e possono riflettere l’eliminazione del virus da parte del sistema immunitario. Il trattamento non deve normalmente essere iniziato in caso di ALT > 10 l’ULN. Deve essere presa in considerazione la continuazione del trattamento con un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica durante i picchi di ALT. In caso di riduzione o sospensione della dose di Pegasys, la terapia può essere ripresa una volta che il picco si sia abbassato (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni particolari Anziani In caso di terapia con Pegasys nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di 180 mcg una volta alla settimana (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento di dosaggio in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Una riduzione di dosaggio a 135 mcg i una volta a settimana è richiesta in pazienti adulti con compromissione renale severaomalattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado di compromissione renale, i pazienti devono essere monitorati e deve essere effettuata un’appropriata riduzione della dose di Pegasys durante il trattamento se si verificano reazioni avverse. Compromissione epatica Nei pazienti con cirrosi compensata (ad es. Child Pugh A), Pegasys si è dimostrato efficace e sicuro. Pegasys non è stato valutato in pazienti con cirrosi scompensata (ad es. Child Pugh B o C o varici esofagee sanguinanti) (vedere paragrafo 4.3). La classificazione Child Pugh divide i pazienti nei gruppi A, B e C, o "Lieve", "Moderata" e "Grave" corrispondenti rispettivamente ai punteggi 5-6, 7-9 e 10-15. Valutazione modificata

Parametri clinici	Grado di anormalità	Punteggio
Encefalopatia	Assente	1
	Grado 1-2	2
	Grado 3-4*	3
Ascite	Assente	1
	Lieve	2
	Moderata	3
Bilirubina (mg/dl) (Unità SI = mcmol/l)	<2	1
	2,0-3	2
	>3	3
	<34	1
	34-51	2
	>51	3
Albumina (g/dl)	>3,5	1
	3,5-2,8	2
	<2,8	3
INR	<1,7	1
	1,7-2,3	2
	>2,3	3

* Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966) Popolazione pediatrica Pegasys è controindicato nei neonati e bambini fino ai 3 anni di età a causa di un eccipiente, l’alcool benzilico (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda l’uso delle siringhe pre-riempite di Pegasys per i pazienti in età pediatrica. Le penne pre-riempite di Pegasys non permettono un appropriato aggiustamento della dose in questi pazienti. I pazienti che iniziano un trattamento prima del compimento del 18° anno di età, devono mantenere il dosaggio pediatrico fino al completamento della terapia. La posologia di Pegasys nei pazienti in età pediatrica si basa sull’area di superficie corporea (BSA). Per calcolare la BSA, si raccomanda l’uso dell’equazione di Mosteller:

BSA (m²)	√	Altezza (cm) x Peso (kg)
		3600

Nei pazienti con CHB la durata raccomandata della terapia è di 48 settimane. Prima di iniziare la terapia per la CHB dovranno essere stati documentati gli innalzamenti persistenti dei livelli sierici di ALT. Il tasso di risposta è stato inferiore nei pazienti con innalzamenti minimi o nessun innalzamento dei livelli di ALT al basale (vedere paragrafo 5.1). La durata del trattamento con Pegasys in associazione a ribavirina nei pazienti in età pediatrica con CHC dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati con i genotipi virali 2 o 3 devono ricevere 24 settimane di trattamento, mentre i pazienti infettati con qualunque altro genotipo devono ricevere 48 settimane di terapia. I pazienti che presentano livelli rilevabili di HCV-RNA, dopo 24 settimane iniziali di terapia, devono interrompere il trattamento, perché è improbabile che riescano a raggiungere una risposta virologica sostenuta continuando la terapia. Nella Tabella 4 sono riportate le dosi raccomandate di Pegasys per bambini e adolescenti di età compresa tra 3 e 17 anni con CHB e BSA superiore a 0,54 m²e per bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni con CHC e BSA superiore a 0,71 m². Tabella 4: Dosi raccomandate di Pegasys per pazienti pediatrici con epatite cronica B e C

Area di Superficie Corporea (BSA) intervallo (m²)		Dose settimanale (mcg)
CHC	CHB
0,71-0,74	0,54-0,74	65
0,75-1,08		90
1,09-1,51		135
>1,51		180

Per i pazienti in età pediatrica, prima di valutare la sospensione o l’interruzione del trattamento, è possibile ricorrere fino a tre livelli di modifica della dose sulla base delle tossicità osservate (vedere Tabella 5). Tabella 5: Raccomandazioni per la modifica della dose di Pegasys in pazienti in età pediatrica con epatite cronica B o C

Dose iniziale (mcg)	1° livello di riduzione (mcg)	2° livello di riduzione (mcg)	3° livello di riduzione (mcg)
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

Nella Tabella 6 sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose di Pegasys a seguito di tossicità nella popolazione pediatrica con CHB e CHC. Tabella 6: Raccomandazioni per la modifica della dose di Pegasys a seguito di tossicità in pazienti in età pediatrica con epatite cronica B o C

Tossicità	Modifica della dose di Pegasys
Neutropenia	Da 500 a < 750 cellule/mm³: aggiustamento immediato di 1 livello.
	Da 250 a < 500 cellule/mm³: sospendere il trattamento fino avalori ≥1000 cellule/mm³. Riprendere quindi la somministrazione alla dose aggiustata di 2 livelli e monitorare.
	<250 cellule/mm³(o neutropenia febbrile): interrompere il trattamento.
Trombocitopenia	Piastrine da 25.000 a < 50.000 cellule/mm³: aggiustamento di 2 livelli. Piastrine < 25.000 cellule/mm³: interrompere il trattamento.
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT)	In caso di innalzamenti persistenti o crescenti ≥5 ma <10 volte l’ULN, ridurre la dose con aggiustamento di 1 livello e monitorare settimanalmente i livelli di ALT per accertarsi che siano stabili o in via di diminuzione.
	In caso di valori di ALT persistentemente ≥10 l’ULN, interrompere il trattamento.

Aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici - duplice terapia con Pegasys e ribavirina Per bambini ed adolescenti, di età compresa tra i 5 e i 17 anni, con CHC, la dose raccomandata di ribavirina si basa sul peso corporeo del paziente, con una dose di 15 mg/kg/giorno, divisa in due somministrazioni giornaliere. Per bambini ed adolescenti di peso uguale o superiore a 23 kg, si fornisce nella Tabella 7 uno schema posologico che considera l’utilizzo di compresse da 200 mg. I pazienti e coloro che li assistono non devono cercare di rompere le compresse da 200 mg. Tabella 7: Dosi raccomandate di ribavirina per pazienti pediatrici con epatite cronica C di età compresa tra i 5 e i 17 anni

Peso corporeo (Kg) (libbre)	Dose giornaliera di ribavirina (appros.15 mg/kg/giorno)	Numero di compresse di ribavirina
23 - 33 (51-73)	400 mg/giorno	1 da 200 mg al mattino 1 da 200 mg alla sera
34 - 46 (75-101)	600 mg/giorno	1 da 200 mg al mattino 2 da 200 mg alla sera
47 - 59 (103-131)	800 mg/giorno	2 da 200 mg al mattino 2 da 200 mg alla sera
60 - 74 (132-163)	1000 mg/giorno	2 da 200 mg al mattino 3 da 200 mg alla sera
≥75 (>165)	1200 mg/giorno	3 da 200 mg al mattino 3 da 200 mg alla sera

È importante sottolineare che la ribavirina non deve mai essere somministrata in monoterapia. Se non diversamente indicato, la gestione di tutte le altre tossicità deve seguire le stesse raccomandazioni fornite per i pazienti adulti. Nei pazienti in età pediatrica, le tossicità legate al trattamento con ribavirina, come l’anemia associata al trattamento, saranno gestite con la riduzione della dose piena di ribavirina. I livelli di riduzione della dose sono mostrati in Tabella 8. Tabella 8: Modifica delle raccomandazioni posologiche della ribavirina nei pazienti pediatrici con epatite cronica C

Dose piena (appros. 15 mg/kg/giorno)	Primo step di modifica della dose (appros. 7.5 mg/kg/giorno)	Numero di compresse di ribavirina
400 mg/giorno	200 mg/giorno	1 da 200 mg al mattino
600 mg/giorno	400 mg/giorno	1 da 200 mg al mattino 1 da 200 mg alla sera
800 mg/giorno	400 mg/giorno	1 da 200 mg al mattino 1 da 200 mg alla sera
1000 mg/giorno	600 mg/giorno	1 da 200 mg al mattino 2 da 200 mg alla sera
1200 mg/giorno	600 mg/giorno	1 da 200 mg al mattino 2 da 200 mg alla sera

L’esperienza con Pegasys nel trattamento dei pazienti pediatrici con CHC, di età compresa tra i 3 e i 5 anni o che hanno fallito adeguati trattamenti precedenti, è limitata. Non sono disponibili dati in pazienti in età pediatrica e coinfezione HCV/HIV o con compromissione renale. Metodo di somministrazione Pegasys è somministrato sottocute, nell’addome o nella coscia. L’esposizione a Pegasys è stata ridotta in studi a seguito della somministrazione di Pegasys nelle braccia (vedere paragrafo 5.2). Pegasys è progettato per la somministrazione da parte del paziente o di colui che lo assiste. Ciascuna siringa deve essere usata da una sola persona ed è per uso singolo. Si raccomanda un addestramento appropriato per tutti coloro che non sono operatori sanitari e somministrano questo medicinale. Le "Istruzioni per l’Utilizzatore ", fornite nel contenitore, devono essere attentamente seguite dal paziente.