Se non altrimenti specificato, quanto segue si riferisce ad un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione KS è molto specifica, un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti è presentato alla fine di questo paragrafo. A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono generalmente simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall’età. In due pazienti (< 1%) si è verificata una significativa reazione di ipersensibilità con possibile esito fatale (definite come ipotensione che ha richiesto terapia, angioedema, disturbi respiratori che hanno richiesto farmaci broncodilatatori oppure orticaria generalizzata). Il trentaquattro per cento dei pazienti (17% di tutti i cicli) ha manifestato reazioni di ipersensibilità minori. Queste reazioni lievi, soprattutto arrossamento e rash, non hanno richiesto l’intervento terapeutico, né hanno impedito la prosecuzione della terapia con paclitaxel. Il più frequente significativo evento avverso è stato la mielodepressione. Neutropenia grave (neutrofili <500/mm³) non associata ad episodi febbrili, si è presentata nel 28% dei pazienti. Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o più giorni. Trombocitopenia è stata riportata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. La frequenza e gravità dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina. Quando paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è apparsa più frequente e più grave alla dose di 175 mg/m² infusi in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto all’infusione in 24 ore di 135 mg/m² (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino, c'è un incremento evidente nell'incidenza di grave neurotossicità. Neuropatia periferica può manifestarsi dopo il primo ciclo di terapia e può peggiorare aumentando l'esposizione a paclitaxel. La neuropatia periferica ha richiesto l'interruzione di paclitaxel in qualche caso. I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti diversi mesi dopo l'interruzione di paclitaxel. Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con paclitaxel. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Reazioni nel sito di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento; talvolta, la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite. Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso. Inoltre si può verificare una depigmentazione cutanea. Raramente è stata riportata la ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di paclitaxel in un sito differente. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco. In alcuni casi, l’insorgenza della reazione nel sito di iniezione è comparsa durante una infusione prolungata oppure con uno scostamento temporale da una settimana a 10 giorni. L’alopecia si è osservata nell’87% dei pazienti trattati con paclitaxel, manifestandosi con un esordio brusco. Nella maggior parte dei pazienti che vanno incontro ad alopecia è attesa una marcata perdita di capelli del ≥ 50%. Sono stati riportati casi di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse, associate alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica in 812 pazienti inseriti in studi clinici e secondo quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione di paclitaxel *. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Entro ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Classe sistematica di organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione (principalmente infezioni del tratto urinario e delle alte vie respiratorie), con casi riportati ad esito fatale
	Non comune	Shock settico
	Rara	Sepsi*, peritonite*, polmonite*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Mielodepressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamento
	Rara	Neutropenia febbrile*
	Molto rara	Leucemia mieloide acuta*, sindrome mielodisplastica*
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune	Reazioni minori di ipersensibilità (principalmente arrossamento ed eruzioni cutanee)
	Non comune	Reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (es. ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore alle estremità, diaforesi ed ipertensione)
	Rara	Reazioni anafilattiche*
	Molto rara	Shock anafilattico*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto rara	Anoressia
	Non nota	Sindrome da lisi tumorale*
Disturbi psichiatrici	Molto rara	Stato confusionale*
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neurotossicità (principalmente neuropatia periferica)
	Rara	Neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)*
	Molto rara	Convulsioni di grande male*, neuropatia del sistema autonomo* (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), encefalopatia*, convulsioni*, capogiri*, atassia*, cefalea*
Patologie dell’occhio	Molto rara	Disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti)*, particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
	Non nota	Edema maculare*, fotopsia*, mosche volanti*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Molto rara	Perdita dell’udito*, ototossicità*, tinnito*, vertigini*
Patologie cardiache	Comune	Bradicardia
	Non comune	Infarto miocardico, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo
	Rara	Insufficienza cardiaca
	Molto rara	Fibrillazione atriale*, tachicardia sopraventricolare*
Patologie vascolari	Molto comune	Ipotensione
	Non comune	Trombosi, ipertensione, tromboflebite
	Molto rara	Shock*
	Non nota	Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rara	Insufficienza respiratoria*, embolia polmonare*, fibrosi polmonare*, polmonite interstiziale*, dispnea*, versamento pleurico*
	Molto rara	Tosse*
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, vomito, nausea, infiammazione delle mucose
	Rara	Occlusione intestinale*, perforazione intestinale*, colite ischemica*, pancreatite*
	Molto rara	Trombosi mesenterica*, colite pseudomembranosa*, colite neutropenica*, ascite, esofagite*, stipsi*
Patologie epatobiliari	Molto rara*	Necrosi epatica*, encefalopatia epatica* (entrambe con casi riportati ad esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alopecia
	Comune	Alterazioni transitorie e leggere delle unghie e della cute
	Rara	Prurito*, eruzione cutanea*, eritema*
	Molto rara	Sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica*, eritema multiforme*, dermatite esfoliativa*, orticaria*, onicolisi* (pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole)*
	Non nota	Scleroderma
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia, mialgia
	Non nota	Lupus eritematoso sistemico*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema localizzato, dolore, eritema, indurimento, talvolta la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite, fibrosi e necrosi della cute)
	Rara	Piressia*, disidratazione*, astenia*, edema*, malessere*
Esami diagnostici	Comune	Aumento di grado severo delle AST (SGOT), e della fosfatasi alcalina
	Non comune	Aumento di grado severo della bilirubina
	Rara	Aumento della creatinina ematica*

*: segnalato nella sorveglianza postmarketing. Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel nella terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Comunque, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l'uso di paclitaxel da solo, come sopra riportato. Trattamento in combinazione: Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti), a due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastico della mammella: uno ha preso in esame la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha preso in esame la combinazione con trastuzumab (ad una analisi pianificata di un sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Somministrato in schema di infusione in tre ore per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa essere meno frequente e meno grave con paclitaxel infuso in tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²) nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, sono stati riportati più frequentemente e con maggiore gravità: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati riportati con minore frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L'uso di corticosteroidi può aver contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio di trattamento con paclitaxel/doxorubicina. Quando paclitaxel è stato somministrato in infusione di 3 ore in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, i seguenti eventi (indipendentemente dalla correlazione a paclitaxel o trastuzumab) sono stati riportati con più frequenza che non con paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzioni cutanee (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito d'iniezione (7% vs 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all'incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione paclitaxel/trastuzumab verso paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia. Quando doxorubicina è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, anormalità nella contrazione cardiaca (riduzione del ≥ 20% della frazione di ejezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% delle pazienti verso il 10% con trattamento standard FAC. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in meno dell'1% in entrambi i bracci trattati con paclitaxel/doxorubicina e terapia standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (NYHA Class I/II 10% vs. 0%; NYHA Class III/IV 2% vs. 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico. Polmonite da radiazioni è stata riportata in pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Sulla base di uno studio clinico che includeva 107 pazienti, eccetto per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedi sotto), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) si è presentata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed è durata 30-35 giorni nell’8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, si è risolta entro 35 giorni. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 che durava 7 e più giorni è stata del 22%. Febbre neutropenica correlata al paclitaxel è stata riportata nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento. Ci sono stati 3 episodi settici (2,8%) durante la somministrazione di paclitaxel, correlati al farmaco, che sono risultati fatali. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei casi si è verificata una diminuzione della conta piastrinica < 75.000 cellule/mm³, almeno una volta durante il trattamento. Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. Anemia (Hb<11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb< 8g/dL) nel 10%. La trasfusione di globuli rossi è stata necessaria nel 21% dei pazienti. Patologie epatobiliari: tra i pazienti (> 50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale funzione epatica al basale, si è registrato nel 28%, 43% e 44% un aumento rispettivamente della bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.