Se non diversamente specificato, quanto segue si riferisce a un database complessivo sulla sicurezza di 812 pazienti con tumori solidi, trattati con paclitaxel in monoterapia negli studi clinici. Dato che la popolazione con sarcoma di Kaposi è molto specifica, al termine di questo paragrafo viene presentato un capitolo speciale basato su uno studio clinico condotto su 107 pazienti. Se non diversamente riportato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono in genere simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma della mammella o del carcinoma del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall’età. Una reazione di ipersensibilità significativa con possibile esito fatale (definita quale ipotensione di grado tale da richiedere trattamento, angioedema, insufficienza respiratoria acuta tale da rendere necessario l’impiego di broncodilatatori oppure orticaria generalizzata) si è verificata in 2 pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilità si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Queste reazioni lievi, principalmente vampate e rash cutanei, non hanno reso necessario alcun intervento terapeutico, né l’interruzione della terapia con il paclitaxel. L’effetto indesiderato significativo più frequente è stato mielosoppressione. Neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) si è verificata nel 28% dei pazienti, ma non è stata associata a episodi febbrili. Solo l’1% dei pazienti ha manifestato neutropenia grave per ≥ 7 giorni. Trombocitopenia è stata segnalata nell’11% dei pazienti. Il tre percento dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica < 50.000/mm³ almeno una volta nel corso dello studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata grave (Hb < 5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. L’incidenza e la gravità dell’anemia sono correlate ai valori basali dell’emoglobina. Quando il paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino, la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è comparsa con più frequenza e gravità con un’infusione di 175 mg/m² nell’arco di 3 ore (85% neurotossicità; 15% grave), rispetto a un’infusione di 135 mg/m² nell’arco di 24 ore (25% neuropatia periferica; 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel come infusione di 3 ore seguito da cisplatino, vi è un aumento evidente dell’incidenza di neurotossicità grave. Neuropatia periferica può verificarsi dopo il primo ciclo di trattamento e può peggiorare con l’aumento dell’esposizione a Paclitaxel Kabi. La neuropatia periferica, in alcuni casi, ha richiesto la sospensione di paclitaxel. I sintomi sensoriali sono di solito migliorati o sono scomparsi diversi mesi dopo la sospensione di paclitaxel. Le neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono una controindicazione alla terapia con Paclitaxel Kabi. Artralgia o mialgia hanno interessato il 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Reazioni nel sito di iniezione durante la somministrazione endovenosa possono causare edema localizzato, dolore, eritema e indurimento; occasionalmente lo stravaso può provocare cellulite. Sono state segnalate escara e/o esfoliazione cutanea, a volte in relazione allo stravaso. Può verificarsi anche depigmentazione cutanea. Raramente è stata segnalata la ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso (recall), a seguito della somministrazione di paclitaxel in un sito differente. Al momento non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni da stravaso. In alcuni casi, l’insorgenza di una reazione al sito di iniezione può verificarsi o durante un’infusione prolungata o successivamente entro una settimana o 10 giorni. L’alopecia è stata osservata nell’87% dei pazienti ed è insorta improvvisamente. Per la maggior parte dei pazienti affetti da alopecia si prevede una notevole perdita di capelli ≥ 50%. È stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano. La tabella seguente elenca gli effetti indesiderati associati alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia come infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica (812 pazienti trattati negli studi clinici) e come riportati nella sorveglianza post–marketing*. La frequenza degli effetti indesiderati sotto elencati è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:	Molto comuni: infezioni (soprattutto delle vie urinarie o delle vie respiratorie superiori), con casi descritti di esito fatale
	Non comuni: shock settico
	Rari*: sepsi, peritonite, polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico:	Molto comuni: mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, emorragie
	Rari*: neutropenia febbrile
	Molto rari*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
	Non nota*: coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario:	Molto comuni: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente vampate e rash cutanei)
	Non comuni: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (per es. ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolori addominali, dolori agli arti, diaferesi e ipertensione)
	Rari*: reazioni anafilattiche
	Molto rari*: shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	Molto rari*: anoressia
	Non nota*: sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichici:	Molto rari*: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso:	Molto comuni: neurotossicità (soprattutto neuropatia periferica)
	Rari*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto rari*: grande male, neuropatia autonomica (con conseguenti ileo paralitico e ipotensione ortostatica), encefalopatia, convulsioni, capogiri, atassia, cefalea
Patologie dell’occhio:	Molto rari*: disturbi a carico del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
	Non nota*: edema maculare, fotopsia, mosche volanti
Patologie dell’orecchio e del labirinto:	Molto rari*: perdita dell’udito, ototossicità, tinnito, vertigini
Patologie cardiache:	Comuni: bradicardia
	Non comuni: infarto miocardico, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo
	Molto rari*: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare
	Raro: insufficienza cardiaca
Patologie vascolari:	Molto comuni: ipotensione
	Non comune: trombosi, ipertensione, tromboflebite
	Molto rari*: shock
	Non nota*: flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rari*: insufficienza respiratoria, embolia polmonare, fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, dispnea, versamento pleurico
	Molto rari*: tosse
Patologie gastrointestinali:	Molto comuni: diarrea, vomito, nausea, infiammazione della mucosa
	Rari*: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto rari*: trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, colite neutropenica, ascite, esofagite, stipsi
Patologie epatobiliari:	Molto rari*: necrosi epatica, encefalopatia epatica (per entrambe sono stati riportati casi con esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	Molto comuni: alopecia
	Comuni: alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute
	Rari*: prurito, rash, eritema
	Molto rari*: sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (i pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi con una protezione solare)
	Non nota*: scleroderma
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:	Molto comuni: artralgia, mialgia
	Non nota*: lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	Comuni: reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema, dolore, eritema e indurimento localizzati; talvolta lo stravaso può dare origine a cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea)
	Rari*: piressia, disidratazione, astenia, edema, sensazione generale di malessere
Esami diagnostici:	Comuni: aumento grave di AST (SGOT) e fosfatasi alcalina
	Non comuni: aumento grave della bilirubina sierica
	Rari*: aumento della creatinina sierica

I pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel nella terapia adiuvante dopo trattamento di AC, hanno manifestato tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea in misura maggiore rispetto ai pazienti trattati solo con AC. Tuttavia, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l’uso di paclitaxel in monoterapia, come sopra riportato. Trattamento in associazione La discussione seguente si riferisce a due studi clinici principali per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti); due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella: uno ha esaminato l’associazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha esaminato l’associazione con trastuzumab (analisi di sottogruppo pianificata paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti); due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Con la somministrazione sotto forma di infusione di tre ore per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state segnalate come più frequenti e più gravi nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino, rispetto alle pazienti trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielosoppressione è stata meno frequente e meno grave con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino, rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state segnalate con maggiore frequenza e gravità quando paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato, sotto forma di infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²), rispetto alla terapia standard FAC (5–FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Nausea e vomito sono comparsi con minore frequenza e gravità con il regime paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), rispetto al regime FAC standard. L’uso di corticosteroidi può avere contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio paclitaxel/doxorubicina. Quando il paclitaxel è stato somministrato come infusione di 3 ore in associazione a trastuzumab, per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico della mammella, gli eventi seguenti (indipendentemente dalla correlazione a paclitaxel o trastuzumab) sono stati riportati con più frequenza rispetto al paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertensione (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito di iniezione (7% vs 1%). Alcune di queste differenze nella frequenza possono essere dovute all’aumento del numero e della durata dei trattamenti con l’associazione paclitaxel/trastuzumab rispetto a paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati segnalati con percentuali simili per paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia. Quando la doxorubicina è stata somministrata in associazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, anomalie della contrazione cardiaca (riduzione ≥ 20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% dei pazienti, rispetto al 10% con il regime FAC standard. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in < 1% sia nel braccio paclitaxel/doxorubicina che nel braccio FAC standard. La somministrazione di trastuzumab in associazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e della gravità della disfunzione cardiaca, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (Classe I/II NYHA 10% vs 0%; Classe III/IV NYHA 2% vs 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab). Eccetto che in questi rari casi, i pazienti hanno risposto a un trattamento medico appropriato. Polmonite da radiazioni è stata segnalata nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Sulla base di uno studio clinico comprendente 107 pazienti, fatta eccezione per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedere di seguito), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono in genere simili tra i pazienti con sarcoma di Kaposi e i pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose–limitante principale. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) si è verificata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. Neutropenia è stata presente per > 7 giorni nel 41% dei pazienti e per 30–35 giorni nell’8%. Si è risolta entro 35 giorni in tutti i pazienti seguiti. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata ≥ 7 giorni è stata del 22%. Febbre neutropenica correlata a paclitaxel è stata segnalata nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento. Durante la somministrazione di paclitaxel, vi sono stati 3 episodi settici (2,8%) correlati al farmaco, che sono risultati fatali. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei pazienti si è verificata una diminuzione della conta piastrinica < 75.000 cellule/mm³, almeno una volta durante il trattamento. Episodi di sanguinamento correlati a paclitaxel sono stati segnalati in < 3% dei pazienti, ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. La trasfusione di globuli rossi si è resa necessaria nel 21% dei pazienti. Patologie epatobiliari: tra i pazienti (> 50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con funzione epatica normale al basale, è stato segnalato nel 28%, 43% e 44% dei casi un innalzamento rispettivamente della bilirubina, della fosfatasi alcalina e dell’AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, l’aumento è stato grave nell’1% dei casi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili