A meno che non sia specificato altrimenti, la discussione seguente si riferisce a dati di sicurezza globale relativi a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione con sarcoma di Kaposi (KS) è molto specifica, alla fine di questa sezione è presentato un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti. A meno che non sia specificato altrimenti, la frequenza e la gravità degli eventi avversi sono generalmente simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall'età. Il più frequente effetto indesiderato significativo è stata la mielodepressione. Neutropenia grave (<500 cellule/mm³) non associata a episodi febbrili, si è presentata nel 28% dei pazienti. Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o più giorni. Trombocitopenia è stata segnalata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un minimo della conta piastrinica <50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. La frequenza e gravità dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina. Quando il paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicità, principalmente la neuropatia periferica, è apparsa più frequente e più grave alla dose di 175 mg/m²infusi in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto all’infusione in 24 ore di 135 mg/m²(25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino, c’è un incremento evidente dell’incidenza di neurotossicità grave. Dopo il primo ciclo di terapia può verificarsi neuropatia periferica e può peggiorare con concentrazioni crescenti di paclitaxel. In qualche caso la neuropatia periferica ha richiesto l’interruzione del paclitaxel. I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti diversi mesi dopo l’interruzione del paclitaxel. Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con paclitaxel. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Si è verificata una significativa reazione di ipersensibilità con possibile esito fatale (definita come ipotensione che richiede una terapia, angioedema, sofferenza respiratoria che richiede una terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) in 2 pazienti (<1%). Reazioni minori di ipersensibilità si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Queste reazioni minori, principalmente arrossamenti ed eruzioni cutanee non hanno richiesto specifico intervento terapeutico o l’ interruzione del trattamento con paclitaxel. Reazioni nella sede di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare a edema localizzato, dolore, eritema e indurimento; e talvolta la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite. Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso. Inoltre, si può verificare una depigmentazione cutanea. Raramente è stata riportata la ricomparsa di reazioni cutanee nella sede di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di paclitaxel in un sito differente, il cosiddetto “recall”. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco. La tabella sottostante elenca gli effetti indesiderati, a prescindere dalla gravità, associati alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica (in 812 pazienti inseriti in studi clinici) e secondo quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione*. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Infezioni ed infestazioni	Molto comune: infezioni (per lo più infezioni delle vie urinarie e delle alte vie respiratorie); sono stati segnalati con esito fatale
	Non comune: shock settico
	Raro*: polmonite, peritonite, sepsi
Patologie emolinfopoietico	Molto comune: mielodepressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamento
	Rari*: neutropenia febbrile
	Molto raro*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente arrossamento ed eruzioni cutanee)
	Non comune: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (ad es. ipotonia, edema angioneurotico, sindrome di stress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore al torace, tachicardia, dolori addominali, dolore alle estremità, diaforesi e ipertonia).
	Raro*: reazioni anafilattiche
	Molto raro*: shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto raro*: anoressia
Disturbi psichiatrici	Molto raro*: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: neurotossicità (principalmente neuropatia periferica)
	Raro*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto raro*: neuropatia del sistema autonomo (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), grande male, convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia
Patologie dell’occhio	Molto raro*: disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Molto raro*: ototossicità, perdita dell’udito, tinnito, vertigini
Patologie cardiache	Comune: bradicardia
	Non comune: cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco Av e sincope, infarto miocardico
	Molto raro*: fibrillazione striale, tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari	Molto comune: ipotensione
	Non comune: ipertensione, trombosi, tromboflebite
	Molto raro*: shock
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Raro*: dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria
	Molto raro*: tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose
	Raro*: ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto raro*: trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, costipazione, colite neutropenica
Patologie epatobiliari	Molto raro*: necrosi epatica, encefalopatia epatica (per entrambe sono stati riportati casi con esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: alopecia
	Comune: alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute
	Raro*: prurito, eruzione cutanea, eritema
	Molto raro*: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune: reazioni nella sede di infusione (tra cui edema localizzato, dolore, eritema, indurimento; talvolta, la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite, fibrosi e necrosi cutanee).
	Raro*: astemia, piressia, disidratazione, edema, malessere.
Esami diagnostici	Comune: aumento di grado severo delle AST (SGOT) e della fosfatasi alcalina
	Non comune: aumento di grado severo della bilirubina
	Raro*: aumento della creatinina ematica

Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel in terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Comunque, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l’uso di paclitaxel da solo, come riportato sopra. Trattamento di associazione Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1050 pazienti); a due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella: uno ha preso in esame l’associazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha preso in esame l’associazione con trastuzumab (analisi pianificata di un sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Somministrato in schema di infusione in tre ore per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con Paclitaxel seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa meno frequente e meno grave con Paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando il paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²) nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, sono stati segnalati più frequentemente e con maggiore gravità: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati segnalati con minore frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L’uso di corticosteroidi può aver contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio di trattamento con paclitaxel/doxorubicina. Quando il paclitaxel è stato somministrato in infusione di 3 ore in associazione con trastuzumab nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, i seguenti eventi avversi (non importa se causati da trastuzumab o paclitaxel) sono stati segnalati più frequentemente rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca (8% vs. 1%), infezioni (46% vs. 27%), brividi (42% vs. 4%), febbre (47% vs. 23%), tosse (42% vs. 22%), eruzioni cutanee (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), tachicardia (12% vs. 4%), diarrea (45% vs. 30%), ipertonia (11% vs. 3%), epistassi (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), lesione accidentale (13% vs. 3%), insonnia (25% vs. 13%), rinite (22% vs. 5%), sinusite (21% vs. 7%) e reazione nel sito d’iniezione (7% vs. 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all’incremento del numero e della durata dei trattamenti con l’associazione paclitaxel/trastuzumab rispetto a paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia. Quando la doxorubicina è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, sono state osservate anormalità della contrazione cardiaca (riduzione ≥20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) nel 15% delle pazienti verso il 10% con trattamento standard FAC. È stata osservata insufficienza cardiaca congestizia in meno dell’1% in entrambi i bracci trattati con paclitaxel/doxorubicina e terapia standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in associazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (NYHA Class I/II 10% vs. 0%; NYHA Class III/IV 2% vs. 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere Riassunto delle caratteristiche del Prodotto del trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico. In pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia è stata segnalata polmonite da radiazioni. Sarcoma di Kaposi associato all'AIDS Sulla base di uno studio clinico che includeva 107 pazienti, eccetto per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedi sotto), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (<500 cellule/mm³) si è presentata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed è durata 30-35 giorni nell’8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, si è risolta entro 35 giorni. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata ≥7 giorni è stata del 22%. Nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento è stata segnalata febbre neutropenica associata al paclitaxel. Durante la somministrazione di Paclitaxel ci sono stati 3 episodi settici (2,8%) associati al farmaco, che sono risultati fatali. È stata osservata trombocitopenia nel 50% dei pazienti ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei casi si è verificata una diminuzione della conta piastrinica <75.000 cellule/mm³, almeno una volta durante il trattamento. Sono stati segnalati episodi di sanguinamento associati al paclitaxel in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. È stata osservata Anemia (Hb<11 g/dL) nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb<8 g/dL) nel 10% dei pazienti. La trasfusione di globuli rossi è stata necessaria nel 21% dei pazienti. Patologie epatobiliari: Tra i pazienti (>50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale funzione epatica al basale, si è registrato nel 28%, 43% e 44% dei casi un aumento rispettivamente di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi.