Sintesi del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più frequenti di oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) sono stati di natura gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologica (neutropenia, trombocitopenia) e neurologica (neuropatia sensoriale periferica acuta e dovuta a dose cumulativa). In generale, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con la combinazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) che non con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) in monoterapia. Tabelle delle reazioni avverse Le frequenze indicate di seguito nella tabella sono desunte dagli studi clinici nel trattamento di metastasi e nel trattamento adiuvante [dove sono stati inclusi rispettivamente 416 e 1108 pazienti nei bracci di trattamento di oxaliplatino +5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA)] e dall’esperienza successiva alla commercializzazione. In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ulteriori dettagli sono riportati dopo la tabella.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni	- Infezione	- Rinite - Infezione delle vie respiratorie superiori - Sepsi neutropenica	- Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico*	- Anemia - Neutropenia - Trombocitopenia - Leucopenia - Linfopenia	- Neutropenia febbrile		- Trombocitopenia immuno-allergica - Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario*	- Allergia/ reazione allergica++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	- Anoressia - Iperglicemia - Ipopotassemia - Ipernatremia	- Disidratazione - Ipocalcemia	- Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		- Depressione - Insonnia	- Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	- Neuropatia sensoriale periferica - Disturbo sensoriale - Disgeusia - Cefalea	- Capogiro - Neurite motoria - Meningismo		- Disartria - Sindrome da leucoencefalo-patia posteriore reversibile (RPLS) (vedere paragrafo 4.4)***
Patologie dell’occhio		- Congiuntivite - Disturbo visivo		- Acuità visiva ridotta transitoriamente - Alterazioni del campo visivo - Neurite ottica - Perdita temporanea della vista reversibile con l’interruzione della terapia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			- Ototossicità	- Sordità
Patologie vascolari		- Emorragia - Rossore - Trombosi venosa profonda - Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	- Dispnea - Tosse - Epistassi	- Singhiozzo - Embolia polmonare		- Malattia polmonare interstiziale, talvolta con esito fatale - Fibrosi polmonare**
Patologie gastro-intestinali*	- Nausea - Diarrea - Vomito - Stomatite/ Mucosite - Dolore addominale - Stipsi	- Dispepsia - Reflusso gastro-esofageo - Emorragia gastro-intestinale - Emorragia rettale	- Ileo - Ostruzione intestinale	- Colite inclusa diarrea da Clostridium difficile - Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	- Patologia della cute - Alopecia	- Esfoliazione della cute (ovvero sindrome Mani e Piedi) - Esantema eritematoso - Eruzione cutanea - Iperidrosi - Patologia delle unghie
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	- Dolore dorsale	- Artralgia - Dolore osseo
Patologie renali e urinarie		- Ematuria - Disuria - Anomala frequenza della minzione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra-zione	- Stanchezza - Febbre+++- Astenia - Dolore - Reazione in sede di iniezione++++
Esami diagnostici	- Aumento degli enzimi epatici - Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue - Aumento della bilirubina sierica - Aumento della lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue - Aumento di peso corporeo (nel trattamento adiuvante)	- Aumento dei livelli di creatinina sierica - Diminuzione del peso corporeo (nel trattamento delle metastasi)

* Vedere il capitolo dettagliato sotto riportato. **** Vedere paragrafo 4.4. + Inclusi esiti fatali ++ Allergie/reazioni allergiche molto comuni, che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Le reazioni allergiche comuni comprendono esantema della cute, in particolare orticaria, congiuntivite e rinite. Le reazioni anafilattiche o anafilattoidi comuni includono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Con oxaliplatino è stata inoltre segnalata ipersensibilità ritardata che insorge ore o addirittura giorni dopo l’infusione. +++ Molto comuni: febbre, brividi (tremori), dovuti all’infezione (con o senza neutropenia febbrile) o probabilmente indotti da un meccanismo immunologico. ++++ Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione, inclusi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. Similmente, lo stravaso può determinare dolore localizzato ed infiammazione che possono essere gravi e indurre complicanze, inclusa necrosi, in particolare se l’oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino 85 mg/m2 e 5-FU/FA ogni 2 settimane	Trattamento delle Metastasi			Trattamento Adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Raro (>1/10,000, <1/1,000) Coagulazione intravascolare disseminata (CID), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing con frequenza non nota Sindrome uremica emolitica Pancitopenia autoimmune Infezione e infestazioni Incidenza per paziente (%)

Oxaliplatino 85 mg/m2 e 5-FU/FA ogni 2 settimane	Trattamento delle Metastasi	Trattamento Adiuvante
	Tutti i gradi	Tutti i gradi
Sepsi (inclusa sepsi e sepsi neutropenica)	1.5	1.7

Esperienza post-marketing con frequenza non nota Shock settico, incluso esito fatale. Patologie del sistema immunitario Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%), per grado

Oxaliplatino 85 mg/m2 e 5-FU/FA ogni 2 settimane	Trattamento delle Metastasi			Trattamento Adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Reazione allergica/allergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Patologie del sistema nervoso La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di natura neurologica. Essa comprende una neuropatia periferica sensoriale caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenata dal freddo. Tali sintomi si manifestano nei pazienti trattati in una percentuale che raggiunge il 95%. La durata di questi sintomi, che normalmente regrediscono tra un ciclo e l’altro di trattamento, aumenta con l’aumentare dei cicli di trattamento. A seconda della durata dei sintomi, l’insorgenza del dolore e/o di un disturbo funzionale rappresentano indicazioni per modificare la dose o persino per interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.4). Questi disturbi funzionali includono difficoltà nell’esecuzione di movimenti fini e sono una conseguenza possibile della compromissione sensoriale. Il rischio che si manifestino sintomi persistenti dovuti a una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è approssimativamente del 10%, mentre per una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli) è del 20%. Nella maggior parte dei casi, i segni e sintomi neurologici migliorano o regrediscono completamente con l’interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del cancro al colon, a 6 mesi dalla fine del trattamento, l’87% dei pazienti non riportava più alcuna sintomatologia o riportava solo sintomi lievi. Dopo 3 anni di follow-up, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di modesta intensità (2,3%) o parestesie con possibile compromissione delle attività funzionali (0,5%). Sono state segnalate manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3) che insorgono qualche ora dopo la somministrazione e spesso si manifestano in caso di esposizione al freddo. Si presentano solitamente in forma di parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1%-2% dei pazienti, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza alcuna evidenza oggettiva di sofferenza respiratoria (assenza di cianosi o ipossia) o laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamenti. Il prolungamento dell’infusione contribuisce a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Altri sintomi osservati occasionalmente includono spasmi mandibolari/spasmi muscolari /contrazioni muscolari involontari/torsioni muscolari/mioclono, anomalia della coordinazione/andatura anomala/atassia/disturbi dell’equilibrio, senso di costrizione/ pressione/ disturbo/dolore alla gola o al torace. Inoltre, possono essere associate disfunzioni concomitanti del nervo craniale agli eventi sopra menzionati, che possono insorgere anche come evento isolato, quale ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, a volte descritte come paralisi delle corde vocali, sensazione anomala a livello della lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore facciale/dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, disturbi a livello del campo visivo. Durante il trattamento a base di oxaliplatino sono stati riferiti altri sintomi neurologici quali disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati anche casi isolati di neurite ottica. Esperienza post-marketing con frequenza non nota Convulsioni Patologie cardiache Esperienza post-marketing con frequenza non nota Prolungamento del QT, che può portare ad aritmia ventricolare, incluse Torsioni di punta che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esperienza post-marketing con frequenza non nota Laringospasmo Patologie gastrointestinali Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino 85 mg/m2 e 5-FU/FA ogni 2 settimane	Trattamento delle Metastasi			Trattamento Adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/Stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

La profilassi e il trattamento con antiemetici potenti sono fortemente raccomandati. Diarrea/emesi di grado severo possono provocare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, in particolare in caso di associazione di oxaliplatino con 5-fluorouracile (5-FU) (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing con frequenza non nota Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Ulcere e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto raro (< 1/10000) : Sindrome di ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come disturbo epatico veno-occlusivo, o manifestazioni patologiche correlate a tale disturbo epatico, incluse peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo Esperienza post-marketing con frequenza non nota Rabdomiolisi, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali ed urinarie Molto raro (< 1/10000) : Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esperienza post-marketing con frequenza non nota Vasculite da ipersensibilità Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.