Le reazioni avverse gravi più importanti sono state ischemia e infarto del miocardio, perforazione gastrointestinale, epatite da farmaci, emorragia e ipertensione o crisi ipertensiva. Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea, astenia, alopecia, infezione, reazione cutanea mano-piede (corrispondente in MedDRA alla “sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare”) e rash. Le reazioni avverse segnalate in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing sono riportate nella tabella 1, ordinate secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse complessivamente segnalate nei pazienti in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non Nota
Infezioni ed infestazioni	Infezione	Follicolite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfopenia	Leucopenia, Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria), Reazione anafilattica	Angioedema
Patologie endocrine		Ipotiroidismo	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, Ipofosfatemia	Ipocalcemia, Ipokaliemia, Iponatriemia, Ipoglicemia	Disidratazione
Disturbi psichiatrici		Depressione
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia sensoriale periferica, Disgeusia	Leucoencefalopatia posteriore reversibile*		Encefalopatia°
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Tinnito
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca congestizia*, Ischemia e infarto del miocardio*		Prolungamento QT
Patologie vascolari	Emorragia (incluse emorragie gastrointestinali*, delle vie respiratorie* e cerebrali*) Ipertensione	Vampate	Crisi ipertensiva*		Aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Rinorrea, Disfonia	Eventi simil malattie interstiziali del polmone* (polmonite, polmonite da raggi, sofferenza respiratoria acuta, etc)
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito, Costipazione	Stomatite (incluse bocca secca e glossodinia), Dispepsia, Disfagia, Reflusso gastro esofageo	Pancreatite, Gastrite, Perforazioni gastrointestinali*
Patologie epatobiliari			Aumento della bilirubina e Ittero, Colecistite, Angiocolite	Epatite da farmaci*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Secchezza della cute, Rash, Alopecia, Reazione cutanea mano-piede**, Eritema, Prurito	Cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose, Dermatite esfoliativa, Acne, Desquamazione della cute, Ipercheratosi	Eczema, Eritema multiforme	Dermatite simil-attinica, Sindrome di Stevens-Johnson, Vasculite leucocitoclastica, Necrolisi epidermica tossica*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Mialgia, Spasmi muscolari		Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie		Insufficienza renale, Proteinuria		Sindrome nefrosica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Disfunzione erettile	Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica, Dolore (compreso dolore alla bocca, addominale, osseo, dolore oncologico e cefalea), Febbre	Astenia, Malessere simil-influenzale, Infiammazione della mucosa
Esami diagnostici	Perdita di peso, Aumento dell’amilasi, Aumento della lipasi	Aumento transitorio delle transaminasi	Aumento transitorio della fosfatasi alcalina nel sangue anomalie dell’INR e del livello di protrombina

* Le reazioni avverse possono essere pericolose per la vita o mortali. Questi eventi sono o non comuni o meno frequenti rispetto ai non comuni. ** La reazione cutanea mano-piede corrisponde in MedDRA alla sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare ° I casi sono stati riportati nella fase post-marketing Ulteriori informazioni su alcune reazioni avverse Insufficienza cardiaca congestizia in uno studio clinico promosso dall’azienda, l’insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata come evento avverso nel 1,9% dei pazienti trattati con sorafenib (N=2276). Nello studio 11213 (RCC) eventi avversi coerenti con l’insufficienza cardiaca congestizia sono stati segnalati nell’ 1,7% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio 100554 (HCC) tali eventi sono stati segnalati nello 0,99% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 1,1% dei pazienti trattati con placebo. Ulteriori informazioni per popolazioni particolari Negli studi clinici, determinate reazioni avverse al farmaco, come la reazione cutanea mano-piede, la diarrea, l'alopecia, il calo ponderale, l’ipertensione, l'ipocalcemia e il cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose, si sono manifestate con una frequenza considerevolmente maggiore nei pazienti affetti da carcinoma tiroideo differenziato in confronto ai pazienti inclusi negli studi sul carcinoma a cellule renali o epatocellulare. Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1) Un aumento della lipasi e dall’amilasi è stato segnalato molto comunemente. Un aumento della lipasi di Grado 3 o 4 Common Toxicity Criteria Advers Events (CTCAE) si è verificato rispettivamente nell’11% e nel 9% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 (RCC) e nello studio 3 (HCC), contro il 7% e il 9% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Un aumento dell’amilasi di Grado 3 o 4 CTCAE si è verificato rispettivamente nell’1% e nel 2% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro il 3% dei pazienti di entrambe i gruppi trattati con placebo. La pancreatite clinica è stata segnalata in 2 dei 451 pazienti trattati con sorafenib (Grado 4 CTCAE) nello studio 1, in 1 dei 297 pazienti trattati con sorafenib (Grado 2 CTCAE) nello studio 3 e in 1 dei 451 pazienti (Grado 2 CTCAE) trattati con placebo nello studio 1. L’ipofosfatemia è un reperto di laboratorio molto comune, ed è stata osservata rispettivamente nel 45% e nel 35% dei pazienti trattati con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro rispettivamente il 12% e l’11% dei pazienti trattati con placebo. Ipofosfatemia di Grado 3 CTCAE (1 - 2 mg/dl) si è verificata nello studio 1 nel 13% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 3% dei pazienti trattati con placebo, mentre nello studio 3 si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Non è stato segnalato alcun caso di ipofosfatemia di Grado 4 CTCAE (< 1 mg/dl), né nei pazienti trattati con sorafenib né in quelli trattati con placebo nello studio 1, e 1 caso nel gruppo trattato con placebo nello studio 3. L’eziologia dell’ipofosfatemia associata con sorafenib non è nota. Anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 CTCAE, comprese linfopenia e neutropenia, sono state osservate in ≥ 5% dei pazienti trattati con sorafenib. Un’ipocalcemia è stata osservata nel 12% e 26,5% dei pazienti trattati con sorafenib rispetto al 7,5% e 14,8% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità (grado 1 e 2 CTCAE). Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) si è verificata nell’1,1% e 1,8% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 1,1% dei pazienti del gruppo placebo, e un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE (< 6,0 mg/dl) è stata osservata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,5% e 0% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. L’eziologia dell’ipocalcemia associata a sorafenib non è nota. Negli studi 1 e 3 è stata osservata una riduzione del potassio rispettivamente nel 5,4% e 9,5% dei pazienti trattati con sorafenib, in confronto allo 0,7% e 5,9% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La maggior parte dei casi di ipokaliemia è stata di lieve entità (grado 1 CTCAE). In questi studi, una ipokaliemia di grado 3 CTCAE si è manifestata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 0,7% dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati segnalati casi di ipokaliemia di grado 4 CTCAE. Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5) L’ipocalcemia è stata osservata nel 35,7% dei pazienti trattati con sorafenib in confronto all’11,0% dei pazienti del gruppo placebo. La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità. Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE si è verificata nel 6,8% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,9% dei pazienti del gruppo placebo, mentre un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE è stata osservata nel 3,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,0% dei pazienti del gruppo placebo. Altre alterazioni di laboratorio clinicamente rilevanti osservate nello studio 5 sono riportate nella tabella 2. Tabella 2: Alterazioni negli esami di laboratorio emergenti dal trattamento segnalate nei pazienti con DTC (studio 5) nella fase in doppio cieco

Parametro di laboratorio (in% di campioni analizzati)	Sorafenib N=207			Placebo N=209
	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	30,9	0,5	0	23,4	0,5	0
Trombocitopenia	18,4	0	0	9,6	0	0
Neutropenia	19,8	0,5	0,5	12	0	0
Linfopenia	42	9,7	0,5	25,8	5,3	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipokaliemia	17,9	1,9	0	2,4	0	0
Ipofosfatemia**	19,3	12,6	0	2,4	1,4	0
Patologie epatobiliari
Aumento della bilirubina	8,7	0	0	4,8	0	0
Aumento dell’ALT	58,9	3,4	1,0	24,4	0	0
Aumento dell’AST	53,6	1,0	1,0	14,8	0	0
Esami diagnostici
Aumento dell’amilasi	12,6	2,4	1,4	6,2	0	1,0
Aumento della lipasi	11,1	2,4	0	2,9	0,5	0

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0 ** L’eziologia dell’ipofosfatemia associata a sorafenib non è nota. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.