Dato il basso numero di pazienti partecipanti agli studi clinici, tutti i dati riguardanti gli eventi avversi (AE) raccolti negli studi condotti su Naglazyme sono stati aggregati e valutati in un’unica, singola analisi sulla sicurezza negli studi clinici. Tutti i pazienti trattati con NAGLAZYME (59/59) hanno segnalato almeno un AE. La maggioranza (42/59; 71%) dei pazienti ha subito almeno una Reazione Avversa da Farmaco (ADR). Le reazioni avverse più comuni sono state piressia, rash cutaneo, prurito, orticaria, brividi/rigidità, nausea, cefalea, dolore addominale, vomito e dispnea. Fra le reazioni avverse gravi vi sono stati edema laringeo, apnea, piressia, orticaria, distress respiratorio, angioedema, asma e reazione anafilattoide. Le reazioni da infusione, definite come reazioni avverse verificatesi durante un’infusione di Naglazyme o entro il giorno in cui è stata praticata l’infusione, sono state osservate in 33 (56%) dei 59 pazienti trattati con Naglazyme nell’ambito di cinque studi clinici. Le reazioni all’infusione sono insorte già alla settimana 1 e fino alla settimana 146 del trattamento con Naglazyme, e si sono verificate nel corso di più infusioni, sebbene non sempre in settimane consecutive. I sintomi più comuni di tali reazioni da infusione sono stati piressia, brividi/rigidità, rash cutaneo, orticaria e dispnea. Sintomi comuni di reazione da infusione sono stati prurito, vomito, dolore addominale, nausea, ipertensione, cefalea, dolore toracico, eritema, tosse, ipotensione, angioedema, distress respiratorio, tremito, congiuntivite, malessere, broncospasmo ed artralgia. Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi. Le ADR sono elencate secondo la convenzione MedDRA della frequenza. Le reazioni avverse molto comuni sono quelle verificatesi con una frequenza ≥1/10. Le reazioni comuni sono quelle verificatesi con una frequenza da ≥1/100 a <1/10. Dato il basso numero di pazienti, una reazione avversa verificatasi in un solo paziente è classificata come comune. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse segnalate durante il periodo di post marketing sono comprese nella categoria di frequenza "non nota". In totale si è verificato un unico caso di apnea durante il sonno in tutti gli studi clinici. Tabella 1: Frequenza di reazioni avverse da farmaco con Naglazyme

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Terminologia MedDRA	Frequenza
Disturbi del sistema immunitario	Anafilassi, shock	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Faringite1, gastroenterite1	Molto comune
Patologie del sistema nervoso	Areflessia1, cefalea	Molto comune
	Tremore	Comune
	Parestesia	Non nota
Patologie dell’occhio	Congiuntivite1, opacizzazione della cornea1	Molto comune
Patologie cardiache	Bradicardia, tachicardia, cianosi	Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Otalgia1, menomazione dell’udito1	Molto comune
Patologie vascolari	Ipertensione1	Molto comune
	Ipotensione	Comune
	Pallore	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea1, congestione nasale1	Molto comune
	Apnea1, tosse, stress respiratorio, asma, broncospasmo	Comune
	Edema laringeo, ipossia, tachipnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale1, ernia ombelicale1, vomito, nausea	Molto comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Angioedema1, rash cutaneo1, orticaria, prurito	Molto comune
	Erythema	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore1, dolore toracico1, rigidità1, malessere1, piressia	Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Arthralgia	Molto comune

1Reazioni segnalate più di frequente nel braccio attivo che nel braccio placebo dello studio controllato verso placebo; frequenza determinata sui 39 pazienti dello studio di fase 3 in cieco. Altre reazioni con frequenza nota sono state segnalate da 59 pazienti trattati con Naglazyme nell’ambito di tutti i cinque studi clinici. Le reazioni con frequenza non nota sono quelle segnalate nel periodo post-marketing. In quattro pazienti <1 anno di età, il profilo di sicurezza generale di una dose maggiore (2 mg/kg/settimana) non differiva in maniera clinicamente significativa da quello della dose raccomandata di 1 mg/kg/settimana, ed era coerente con il profilo di sicurezza di Naglazyme in bambini più grandi. Immunogenicità In 54 dei 59 pazienti trattati con Naglazyme negli studi clinici, sono stati testati gli anticorpi IgG. Cinquantatrè (53) pazienti su 54 (98%) sono risultati positivi agli anticorpi IgG verso galsulfase. Un’analisi globale degli anticorpi, sulla base dei dati emersi da tre studi clinici, è stata eseguita su 48 pazienti. Sebbene una maggiore percentuale di soggetti con valori elevati di anticorpi totali abbia manifestato ripetute reazioni alle infusioni, non è stato possibile, sulla base dei valori degli anticorpi verso galsulfase, prevedere la frequenza o la gravità di tali reazioni. Similmente, lo sviluppo di anticorpi non è un predittore di una minore efficacia, sebbene i soggetti con una risposta limitata della resistenza o con valori ridotti dei glicosaminoglicani (GAG) urinari tendessero a presentare picchi più elevati dei valori di anticorpi verso galsulfase rispetto ai soggetti che rispondevano bene. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.