La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune(≥ 1/10), comune (≥ 1/100 to < 1/10), non comune (≥ 1/1000 to < 1/100), raro (≥ 1/10000 to <1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Durante gli studi clinici di fase III e IV, gli effetti indesiderati molto comuni (≥ 10%) riscontrati sono stati mastodinia, spotting e sanguinamenti intercorrenti. Questi effetti si osservano solitamente durante il trattamento ormonale della menopausa.Le reazioni avverse al farmaco elencate nella tabella che segue sono emerse negli studi clinici di fase III di NAEMIS e compaiono in meno del 10% dei casi:

Classificazione per sistemi e organi	comuni	non comuni
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dismenorrea, menorragia, disturbi mestruali, leucorrea, peggioramento di fibromi uterini, dolore pelvico	Neoplasie benigne del seno, polipi uterini, endometriosi, candidiasi vaginale, aumento del seno
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, gonfiore	Vomito, costipazione, diarrea
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania, capogiri
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari, dolore degli arti	Artralgia
Disturbi psichiatrici	Nervosismo, depressione
Patologie vascolari		Trombosi venosa superficiale o profonda, tromboflebite, ipertensione arteriosa
Patologie sistemiche e sito di somministrazione	Aumento ponderale	Edema periferico, astenia, aumento dell’appetito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea, prurito, alopecia
Patologie epatobiliari		Valori epatici anomali

Rischio di cancro al seno • Nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica per più di 5 anni è stato segnalato un raddoppiamento del rischio di avere una diagnosi di cancro al seno.• Qualsiasi rischio aumentato nelle pazienti trattate con una terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che fanno uso di associazioni estroprogestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Di seguito sono presentati i risultati del più grande studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS). Studio Million Women study - Rischio supplementare stimato di cancro al seno dopo 5 anni d’uso

Fascia di età (anni)	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti mai sottoposte a TOS nell’arco di un periodo di 5 anni*	Rapporto di rischio#	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Terapia combinata estroprogestinica
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
#* Ricavati da tassi base di incidenza in paesi sviluppati.
#Rapporto di rischio generale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con il protrarsi dell’uso della terapia.
Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro al seno è diversa nei vari paesi dell’UE, il numero di casi supplementari di cancro al seno cambierà proporzionalmente.

Studi WHI statunitensi - rischio supplementare di cancro al seno dopo 5 anni d’uso

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%)
CEE a base di soli estrogeni
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*
CEE+MPA estrogeni e progestinici‡
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

‡ Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non è stato evidenziato alcun rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è stato maggiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di una TOS. *Studio WHI nelle donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno Rischio di cancro endometriale Donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi ogni 1.000 donne con utero che non usano una TOS. Nelle donne con utero, l’uso di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, in caso di terapia a base di soli estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici è andato da 5 a 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne tra 50 e 65 anni di età. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo rischio aumentato. Nella sperimentazione Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estroprogestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4).. Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo aumentato da 1,3 a 3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), vale a dire una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un simile evento è più probabile nel primo anno di uso di TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati di seguito: Studi WHI - Rischio supplementare di TEV in caso d’uso per 5 anni

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS
Terapia orale a base di soli estrogeni*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Terapia orale combinata estroprogestinica
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
*studi in donne senza utero

Rischio di malattia coronarica Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle pazienti di età superiore ai 60 anni trattate con una TOS combinata estroprogestinica (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato a un aumento di 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso della TOS. • Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso, ma poiché il rischio al basale è fortemente dipendente dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che assumono una TOS aumenta con l’età; vedere paragrafo 4.4. Studi WHI combinati - Rischio supplementare di ictus ischemico* in caso d’uso per 5 anni

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC al 95%	Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
* Non ci sono state differenze tra ictus ischemico ed emorragico

Sono state segnalate altre reazioni avverse associate al trattamento estroprogestinico: • colecistopatia; • patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; • probabile demenza al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’ indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili