Terapia ad alte dosi e convenzionale La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose somministrata, dalla durata dell’esposizione e dal metodo di somministrazione, tuttavia, sono stati osservati effetti collaterali a tutte le dosi e in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte degli effetti indesiderati sono reversibili se riconosciuti precocemente. Quando si verificano reazioni gravi, il dosaggio deve essere ridotto o il trattamento interrotto e devono essere intraprese le contromisure appropriate (vedere paragrafo 4.9). Se si riprende il trattamento con metotrexato, questo deve essere fatto con cautela, sotto stretta valutazione della necessità del trattamento e con maggiore attenzione per quanto riguarda il ripetersi della tossicità. Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente includono stomatiti ulcerative, leucopenia, nausea e gonfiore. Altri effetti indesiderati frequentemente segnalati sono sensazione di malessere, stanchezza inusuale, brividi e febbre, capogiri, ridotta resistenza alle infezioni. Il trattamento con acido folinico durante la terapia con alte dosi può contrastare o alleviare un certo numero di effetti indesiderati. Una temporanea interruzione della terapia è raccomandata se ci sono segni di leucopenia.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)	Molto raro (<1/10.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni		Herpes zoster			Sepsi, infezioni opportunistiche (in alcuni casi possono risultare fatali), infezioni causate dal citomegalovirus
Patologie cardiache				Versamento pericardico, pericardite, tamponamento pericardico
Patologie del sistema ematolinfopoietico		leucocitopenia, trombocitopenia e anemia	Pancitopenia, agranulocitosi, disordini ematopoietici	Anemia megaloblastica	Decorso grave di depressione midollare, anemia aplastica, linfoadenopatia, eosinofilia e neutropenia, Disturbi linfoproliferativi	Emorragia, ematoma
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni anafilattoidi, vasculite allergica		Immunosoppressione, ipogammaglobulinemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione				Diabete mellito
Disturbi psichiatrici					Insonnia, disfunzione cognitiva	Psicosi
Patologie del sistema nervoso		Mal di testa, affaticamento, sonnolenza	Vertigini, confusione, depressione, crisi convulsive, convulsioni, encefalopatia	Visione gravemente compromessa, alterazioni dell'umore, paresi, compromissione del linguaggio inclusa disartria e afasia, mielopatia	Dolore, astenia muscolare o parestesia degli arti, miastenia, modifiche nel senso del gusto (gusto metallico), meningismo (paralisi, vomito), meningite asettica acuta
Patologie dell’occhio				Disturbi visivi, visione offuscata	Congiuntivite, retinopatia, cecità transitoria/ perdita della vista, edema periorbitale, blefarite, epifora, fotofobia
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Casi individuali di linfoma, che si è ridotto in alcuni casi dopo che il trattamento con metotrexato è stato interrotto.		Sindrome da lisi tumorale
Patologie vascolari			Vasculite	Ipotensione, Reazioni a eventi tromboembolici (comprese trombosi arteriosa, trombosi celebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi venosa retinica, embolia polmonare)		Edema celebrale, petecchie
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Complicazioni polmonari causate da alveolite/polmonite interstiziale e morti correlate (indipendente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotrexato). I tipici sintomi possono essere: malessere generale, tosse secca e irritante, respiro corto che progredisce a dispnea a riposo, dolore toracico, febbre. Se si sospettano tali complicazioni il trattamento con metotrexato va interrotto immediatamente e vanno escluse delle infezioni (comprese la polmonite).	Fibrosi polmonare	Faringite, apnea, asma bronchiale	Polmonite da Pneumocystis carinii, respiro corto, malattia polmonare ostruttiva cronica. Sono state osservate anche infezioni, compresa la polmonite. Versamento pleurico	Edema polmonare acuto
Patologie gastrointestinali	Perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, infiammazione e ulcerazione della membrana mucosa della bocca e della gola (specialmente durante le prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato). Stomatite, dispepsia	Diarrea (specialmente durante le prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato).	Sanguinamento gastrointestinale e ulcere, pancreatite	Gengivite, enterite, melena (feci sanguinanti), malassorbimento	Ematemesi (vomitare sangue), megacolon tossico
Patologie epatobiliari	Aumento degli enzimi epatici legati (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina).		Sviluppo di steatosi epatica, fibrosi e cirrosi (si manifesta frequentemente nonostante i valori normali degli enzimi epatici regolarmente monitorati); complicanze diabetiche; caduta dell’albumina sierica.	Epatite acuta ed epatotossicità	Riattivazione dell’epatite cronica, degenerazione epatica acuta. Inoltre, sono state osservate epatite da herpes simplex e insufficienza epatica (vedere anche le note riguardanti la biopsia epatica al paragrafo 4.4).	Disordine metabolico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Esantema, eritema, prurito	Orticaria, fotosensibilità, aumentata pigmentazione della pelle, aumento della perdita di capelli, aumento dei noduli reumatici, herpes zoster, lesioni dolorose della placca psoriasica; reazioni tossiche gravi: vasculite, eruzione della pelle a forma erpetica, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).	Aumentata modificazione della pigmentazione delle unghie, acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose cutanee	Foruncolite, telangiectasie, paronichia acuta, Inoltre, sono stati segnalati nocardiosi, istoplasmosi e micosi da criptococco e herpes simplex disseminato. Vasculite allergica, idrosadenite	Dermatite esfoliativa, necrosi della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Osteoporosi, artralgia, mialgia	Frattura da stress		Osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi
Patologie renali e urinarie			Infiammazioni e ulcerazione della vescica urinaria (eventualmente con ematuria), disuria.	Insufficienza renale,oliguria, anuria,azotemia, iperuricemia, elevati livelli nel siero di creatinina e urea	Proteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Infiammazione e ulcerazione della vagina		Perdita di libido, impotenza, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali, infertilità, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Reazioni allergiche gravi che possono progredire fino a shock anafilattico		Febbre, alterata guarigione delle ferite

Anche i seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati ma la loro frequenza non è stata stabilita. Polmonite da Pneumocystis carinii, (compresi casi reversibili), morte fetale, danni al feto, aborto. Tossicità organo sistemica Linfoma In pazienti in terapia a basse dosi può verificarsi un linfoma maligno che può andare in remissione dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato, senza quindi richiedere nessun trattamento citotossico. Prima va interrotto il metotrexato e un adeguato trattamento va iniziato se il linfoma non regredisce. Ematologica Il metotrexato può sopprimere l’ematopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Metotrexato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con tumori maligni e fattori sottostanti che influenzano l’ematopoiesi. Quando si trattano condizioni neoplastiche, il trattamento con metotrexato deve essere prescritto solamente se i potenziali benefici superano il rischio di mielosoppressione. Polmoni La malattia polmonare, compresa la polmonite interstiziale acuta o cronica, è una complicazione potenzialmente pericolosa che può manifestarsi in ogni momento durante il corso del trattamento. Questo effetto indesiderato è stato segnalato a basse dosi e non è sempre totalmente reversibile. Sono state segnalate delle morti. Segni di coinvolgimento polmonare o sintomi quali tosse secca non produttiva, febbre, dolori al petto, dispnea, ipossiemia e infiltrazioni dalla radiografia dei polmoni o polmonite non specifica, che si manifestano in associazione con la terapia con metotrexato, possono indicare un potenziale danno serio e richiedere l’interruzione del trattamento e attenta indagine. Cambiamenti nel polmone possono verificarsi a tutte le dosi. La probabilità d’infezione (compresa la polmonite) deve essere esclusa. Tossicità gastrointestinale La terapia con metotrexato deve essere interrotta se compaiono vomito, diarrea o stomatite, con conseguente disidratazione, fino a che il paziente non recupera. Possono verificarsi enterite emorragica e morti causata dalla perforazione intestinale. Il metotrexato deve essere usato con grande cautela in pazienti con ulcere peptiche o colite ulcerosa. La stomatite può essere prevenuta o alleviata da lavaggi buccali con acido folinico. Fegato Il metotrexato comporta un potenziale rischio di epatite acuta ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e si verifica comunemente dopo un uso a lungo termine (in genere, dopo 2 o più anni) e dopo una dose cumulativa superiore a 1,5 g. In studi su pazienti affetti da psoriasi l’epatotossicità è stata riscontrata essere proporzionale alla dose cumulativa e potenziata dall’alcolismo, il sovrappeso, il diabete e l’età. Il deterioramento transitorio dei valori enzimatici del fegato viene riportata frequentemente dopo il trattamento con metotrexato e non necessita solitamente di aggiustamento del trattamento. Valori epatici anormali esistenti e/o riduzione dell’albumina sierica possono indicare epatotossicità grave. Il metotrexato ha causato la riattivazione delle infezioni da epatite B ed esacerbazioni di quelle da epatite C, in alcuni casi con esito fatale. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B sono comparsi dopo l’interruzione di metotrexato. In pazienti con precedenti infezioni da epatite B o C devono essere eseguite indagini cliniche e di laboratorio per diagnosticare eventuali patologie del fegato. Sulla base di queste indagini, il trattamento con metotrexato può risultare non adatto per alcuni pazienti. Nel caso di una funzionalità epatica compromessa gli effetti indesiderati di metotrexato (in particolare, la stomatite) possono essere esacerbati. Reni Il metotrexato può causare danno renale che può portare a insufficienza renale acuta. La funzione renale può essere aggravata dopo terapia ad alte dosi in misura tale che l'escrezione di metotrexato è inibita, a seguito della quale può verificarsi la tossicità sistemica di metotrexato. Al fine di prevenire l'insufficienza renale, sono raccomandate l’alcalinizzazione delle urine e adeguata assunzione di liquidi (almeno 3 l/giorno). La misurazione del metotrexato nel siero e della funzionalità renale è raccomandata. Pelle Reazioni cutanee serie, in alcuni casi fatali, comprese la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Leyll), la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme sono state segnalate entro pochi giorni dal trattamento orale, intramuscolare o endovenoso di metotrexato in dosi singole o ripetute. La dermatite e la bruciatura da radiazioni possono essere accentuate dopo l’uso di metotrexato. SNC Ci sono segnalazioni di leucoencefalopatia dopo il trattamento per via endovenosa con metotrexato nei pazienti che sono stati sottoposti a radioterapia craniospinale. Neurotossicità grave, che si manifesta frequentemente come generalizzata o con convulsioni focali, è stata segnalata inaspettatamente con frequenza aumentata tra i pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta che erano stati trattati con metotrexato endovena a dose intermedia (1g/m²). I pazienti sintomatici rivelavano comunemente leucoencefalopatia e/o calcificazioni microangiopatiche alle immagini radiografiche. Leucoencefalopatia cronica è stata segnalata anche in pazienti trattati con alte dosi ripetute di metotrexato insieme ad acido folinico, anche senza concomitante radioterapia cranica. L’interruzione della terapia con metotrexato non ha sempre comportato un pieno recupero. Leucoencefalopatia è stata segnalata anche in pazienti trattati con compresse di metotrexato. Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata nei pazienti sottoposti a terapia ad alte dosi. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere comportamento anormale, sintomi senso-motori focali tra cui cecità transitoria e riflessi anormali. La causa esatta non è chiara. Sono stati segnalati casi di effetti collaterali neurologici che vanno dal mal di testa alla paralisi, coma e episodi di simil-ictus, soprattutto nei bambini e adolescenti in terapia concomitante con citarabina. Terapia intratecale La neurotossicità subacuta solitamente è reversibile dopo la sospensione di metotrexato.

Classificazione per sistemi e organi	Comune (>1/100)
Patologie del sistema nervoso centrale e periferico	Mal di testa, aracnoidite chimica, neurotossicità subacuta, leucoencefalopatia demielinizzante necrotizzante
Patologie gastrointestinali	Nausea e vomito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre

Aracnoidite chimica, che può verificarsi un paio d'ore dopo la somministrazione intratecale di metotrexato ed è caratterizzata da mal di testa, mal di schiena, collo rigido, vomito, febbre, meningismo e pleiocitosi nel fluido celebrospinale simile a quella della meningite batterica. L’aracnoidite generalmente scompare in pochi giorni. Neurotossicità subacuta, comune dopo frequenti somministrazioni intratecali ripetute, soprattutto affligge le funzioni motorie del cervello o del midollo spinale. Si possono verificare paraparesi/paraplegia, con il coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali, tetraplegia, disfunzione cerebellare, paralisi del nervo cranico ed attacchi epilettici. Leucoencefalopatia demielinizzante necrotizzante può verificarsi diversi mesi o anni dopo l'inizio della terapia intratecale. La condizione è caratterizzata da deterioramento neurologico progressivo con esordio insidioso, confusione, irritabilità e sonnolenza. Alla fine si manifestano demenza grave, disartria, atassia, spasticità, convulsioni e coma. La condizione può essere fatale. La leucoencefalopatia si verifica principalmente nei pazienti che hanno ricevuto grandi quantità di metotrexato intratecale, in combinazione con la radioterapia cranica e/o metotrexato somministrato per via sistemica. Segni di neurotossicità (infiammazione meningea, paresi transitoria o permanente, encefalopatia) devono essere seguiti dopo somministrazione intratecale di metotrexato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.