Posologia Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all’altro ed in funzione della natura e della gravità della malattia. La più recente letteratura e l’esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la durata della terapia. Da alcuni anni e per alcune forme neoplastiche viene utilizzato, con buoni risultati, il Methotrexate ad alte dosi abbinato al "rescue" (salvataggio) con calcio folinato. Comunque, deve essere tenuto presente che l’utilizzo di regimi ad alto dosaggio nel trattamento di malattie neoplastiche diverse dall’osteosarcoma, è da considerarsi in fase sperimentale, ed un vantaggio terapeutico di tale approccio non è stato stabilito. Le alte dosi devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). "Rescue" (salvataggio) con calcio folinato nella terapia ad alte dosi di Methotrexate. In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l’indice terapeutico del Methotrexate, viene utilizzato il calcio folinato in un trattamento sequenziale antidotico ("rescue" con calcio folinato). Adottando schemi terapeutici che prevedono l’utilizzazione di Methotrexate ad alte dosi ed il "rescue" con calcio folinato, è infatti possibile un migliore controllo delle forme tumorali senza registrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicità. Il "rescue" prevede l’impiego del calcio folinato per via parenterale nella prima fase corrispondente all’antidotismo per competizione; per via orale nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Le dosi e gli schemi di "rescue" variano a seconda dell’impostazione adottata. Qui di seguito si riportano delle linee guida concernenti il profilo di tollerabilità della terapia con alti dosaggi di Methotrexate associati a "rescue" con calcio folinato ed una tabella con linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato basato sui livelli serici di Methotrexate. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Modo di somministrazione LINEE GUIDA PER LA TERAPIA AD ALTI DOSAGGI DI METHOTREXATE ASSOCIATI A RESCUE CON CALCIO FOLINATO 1. La somministrazione di Methotrexate deve essere ritardata (fino al ripristino dei range di normalità dei parametri sotto indicati) se: • il numero di globuli bianchi è inferiore a 1500/microlitro • il numero di neutrofili è inferiore a 200/microlitro • il numero di piastrine è inferiore a 75.000/microlitro • il livello di bilirubina serica è superiore a 1,2 mg/dl • il livello di SGPT è superiore a 450 U • è presente mucosite (e fino a che non è evidente il processo di guarigione) • è presente un versamento pleurico persistente; tale versamento deve essere aspirato prima dell’infusione 2. Deve essere documentata una adeguata funzione renale: a) La creatinina serica deve essere normale e la clearance della creatinina deve essere superiore a 60ml/min. prima di iniziare la terapia. b) La creatinina serica deve essere misurata prima di ogni ciclo successivo di terapia. Se la creatinina serica è aumentata del 50% o più rispetto al valore precedente, bisogna valutare la clearance della creatinina e accertarsi che sia comunque superiore a 60ml/min (anche se la creatinina serica è comunque nel range di normalità). 3. I pazienti devono essere ben idratati e devono essere trattati con bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine. a) Somministrare per via endovenosa 1000 ml/ m² di liquido nelle 6 ore prima dell’inizio dell’infusione di Methotrexate. Continuare ad idratare il paziente con 125ml/m²/h (3 litri/m²/die) durante l’infusione di Methotrexate e per i due giorni successivi l’infusione stessa. b) Alcalinizzare l’urina per mantenere il pH superiore a 7,0 durante l’infusione di Methotrexate e la terapia con calcio folinato. Questo può essere ottenuto somministrando bicarbonato di sodio per via orale o attraverso una sua somministrazione per via endovenosa in soluzione separata. 4. Misurare la creatinina serica e la concentrazione serica di Methotrexate 24 ore dopo l’inizio dell’infusione di Methotrexate e almeno una volta al giorno fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli. 5. La tabella seguente riporta delle linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato sulla base dei livelli serici di Methotrexate (vedere tabella seguente). I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del Methotrexate hanno più probabilità di sviluppare una insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad una appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione e alcalinizzazione delle urine, e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli serici di Methotrexate non siano scesi sotto le 0,05 micromoli e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. 6. Alcuni pazienti presenteranno anomalie nell’eliminazione di Methotrexate, o anomalie della funzionalità renale dopo somministrazione di Methotrexate, che sono sì significative, ma meno gravi delle anomalie descritte nella tabella seguente. Queste anomalie possono essere associate o meno ad una tossicità clinica significativa. Se si manifesta una tossicità clinica significativa, il rescue con calcio folinato deve essere protratto per ulteriori 24 ore (per un totale di 14 dosi nelle 84 ore) nei cicli successivi di terapia. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con il legame di Methotrexate all’albumina serica o con la sua eliminazione) deve essere sempre presa in considerazione, quando si osservano anomalie negli esami di laboratorio o tossicità di tipo clinico. AVVERTENZA: NON SOMMINISTRARE IL CALCIO FOLINATO PER VIA INTRATECALE. LINEE GUIDA PER IL DOSAGGIO DI CALCIO FOLINATO COME TERAPIA DI RESCUE A SEGUITO DELL’UTILIZZO DI DOSI PIU’ ELEVATE DI METHOTREXATE

Situazione clinica	Risultati di laboratorio	Dosaggio e durata del calcio folinato
Eliminazione normale di Methotrexate	Livelli serici di Methotrexateappross. 10 micromoli a 24 ore dalla somministrazione, 1 micromole a 48 ore e meno di 0,2 micromoli a 72 ore	15 mg per os, im o ev ogni 6 ore per 60 ore (10 dosi iniziando 24 ore dopo l’inizio dell’infusione del Methotrexate)
Ritardo nella fase tardiva di eliminazione di Methotrexate	Livelli serici di Methotrexate che permangono sopra a 0,2 micromoli a 72 ore e sopra a 0,05 micromoli a 96 ore dalla somministrazione.	Continuare con 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore, finché il livello di Methotrexate è sceso al disotto di 0,05 micromoli
Ritardo nella fase di eliminazione precoce di Methotrexate e/o evidenza di danno renale acuto	Livelli serici di Methotrexate pari a 50 micromoli o superiore a 24 ore, o pari a 5 micromoli o superiore a 48 ore dalla somministrazione; OPPURE: un aumento del 100% o superiore del 100% nei livelli di creatinina serica a 24 ore dalla somministrazione di Methotrexate (p.es. un aumento della concentrazione da 0,5 mg/dl a 1 mg/dl o più).	150 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso al disotto di 1 micromole; poi 15 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli.

Somministrazione intratecale Adulti Diluire metotressato privo di conservanti ad una concentrazione di 1 mg/ml in un appropriato veicolo sterile e privo di conservanti, come una soluzione iniettabile di Cloruro di Sodio al 0,9%.Sono fornite le seguenti raccomandazioni per la somministrazione intratecale e possono essere modificate in base a protocolli di trattamento specifici, tenendo in considerazione le esigenze individuali del paziente. Rimuovere un volume di liquido cerebrospinale equivalente al volume di metotressato che viene somministrato. La dose singola massima raccomandata è di 15 mg. Somministrare da 10 a 15 mg per via intratecale due volte a settimana fino a che il liquido cerebrospinale è chiaro, poi una dose settimanale da 2 fino a 3 settimane, seguite da una dose mensile. In alternativa, somministrare una dose di 12 mg/m² (ma non superare la dose massima assoluta di 15 mg) in intervalli da 2 a 7 giorni fino a che la conta delle cellule del fluido cerebrospinale ritorna alla normalità. Una o più dosi addizionali possono essere somministrate settimanalmente per due settimane ed in seguito mensilmente. La dose standard di metotressato è di 12mg. Pediatria Il seguente regime di dosaggio si basa sull’età del paziente piuttosto che sulla superficie corporea poiché, a differenza di questa, il volume di LCS in età pediatrica si avvicina a quello dell’età adulta. Al bambino deve essere somministrata una dose costante, come segue: • Sotto un anno di età: 6 mg • Un anno di età: 8 mg • Due anni di età: 10 mg • Tre anni o più anni di età: 12 mg Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze in caso di concomitante radioterapia al SNC.