Le informazioni fornite in questo paragrafo riguardano l’uso di MabThera in oncologia. Per informazioni relative alle indicazioni autoimmuni, fare riferimento all’RCP di MabThera formulazione endovenosa. Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico il profilo di sicurezza di MabThera formulazione sottocutanea era sovrapponibile a quello della formulazione endovenosa, ad eccezione delle reazioni cutanee locali. Le reazioni cutanee locali, incluse reazioni al sito di iniezione sono state molto comuni nei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Nello studio di fase III SABRINA (BO22334) sono state segnalate reazioni cutanee locali sin nel 20% dei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Le reazioni cutanee locali più comuni osservate nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea sono state eritema al sito di iniezione (13%), dolore al sito di iniezione (7%) ed edema al sito di iniezione (4%). Gli eventi osservati a seguito della somministrazione sottocutanea erano di grado lieve o moderato, ad eccezione di un paziente che ha riportato una reazione cutanea locale di grado 3 di intensità (rash al sito di iniezione) a seguito della prima somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea (Ciclo 2).Le reazioni cutanee locali di qualsiasi grado osservate nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea sono state più frequenti durante il primo ciclo di somministrazione sottocutanea (Ciclo 2), e a seguire dal secondo ciclo, l’incidenza si è ridotta con le iniezioni successive. Reazioni avverse riportate nell’uso di MabThera formulazione sottocutanea Il rischio di reazioni acute correlate alla somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea è stato valutato in due studi clinici in aperto condotti su pazienti affetti da linfoma follicolare durante la fase di induzione e di mantenimento (SABRINA/BO22334) e durante la sola fase di mantenimento (SparkThera/BP22333). Nello studio SABRINA sono state segnalate reazioni severe correlate alla somministrazione (grado≥3) in due pazienti (2%) a seguito della somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea. Questi eventi sono stati rash al sito di iniezione e secchezza delle fauci di grado 3. Nello studio SparkThera non sono state segnalate reazioni severe correlate alla somministrazione. Reazioni avverse riportate nell’uso di MabThera formulazione endovenosa Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin e nella LLC si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing. Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento postinduzione) o in associazione a chemioterapia. Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le reazioni all’infusione, che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’1% dopo otto dosi di MabThera. Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55% circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% dei pazienti con LLC trattati in studi clinici. Le reazioni avverse al farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state: • Reazioni all’infusione (incluse sindrome da rilascio di citochine e sindrome da lisi tumorale, vedere paragrafo 4.4). • Infezioni (vedere paragrafo 4.4). • Disordini cardiovascolari (vedere paragrafo 4.4). Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione a chemioterapia sono riassunte nella Tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non note (sulla base dei dati disponibili la frequenza non può essere stimata). Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate alla voce frequenza "non nota". Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella Tabella 1 ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con MabThera in monoterapia/mantenimento o in associazione a chemioterapia

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni e infestazioni	infezioni batteriche, infezioni virali, + bronchite	sepsi, + polmonite, + infezione febbrile, + herpes zoster, + infezioni del tratto respiratorio, infezioni fungine, infezioni a eziologia sconosciuta, + bronchite acuta, + sinusite, epatite B1		infezioni virali gravi²
Patologie del sistema emolinfopoieti co	neutropenia, leucopenia, + neutropenia febbrile, + trombocitop enia	anemia, + pancitopenia, + granulocitopenia	disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopati a		aumento transitorio nel siero del livello delle IgM³	neutropenia tardiva³
Disturbi del sistema immunitario	reazioni all’infusione4 , angioedema	ipersensibilità		anafilassi	sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine4 , malattia da siero	trombocitopenia acuta reversibile correlata all’infusione 4
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento della LDH, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici			depressione, nervosismo
Patologie del sistema nervoso		parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiro, ansia	disgeusia		neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale5	neuropatia dei nervi cranici, perdita di altri sensi5
Patologie dell’occhio		disturbi della lacrimazione, congiuntivite			perdita grave della vista5
Patologie dell’orecchio e del labirinto		tinnito, otalgia				perdita dell’udito5
Patologie cardiache		+ infarto del miocardio4 e 6 , aritmia, + fibrillazione atriale, tachicardia, + disturbi cardiaci	+ insufficienza del ventricolo sinistro, + tachicardia sopraventricol are, + tachicardia ventricolare, + angina, + ischemia miocardica, bradicardia	disordini cardiaci severi 4 e 6	insufficienza cardiaca4 e 6
Patologie vascolari		ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione			vasculite (soprattutto cutanea), vasculite leucocitoclasti ca
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		broncospasmo4 , patologie respiratorie, dolore toracico, dispnea, incremento della tosse, rinite	asma, bronchiolite obliterante, disturbi polmonari, ipossia	pneumopatia interstiziale7	insufficienza respiratoria4	infiltrati polmonari
Patologie gastrointestina li	nausea	vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, costipazione, dispepsia, anoressia, irritazione della gola	dilatazione addominale		perforazione gastrointestinale7
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito, rash, + alopecia	orticaria, sudorazione, sudorazioni notturne, + disordini della cute			reazioni cutanee bollose gravi, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) 7
Patologie del sistema muscoloschelet rico, del tessuto connettivo e delle ossa		ipertonia, mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore
Patologie renali e urinarie					insufficienza renale4
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one	febbre, brividi, astenia, cefalea	dolore in sede tumorale, vampate, malessere, sindrome da freddo, + stanchezza, + brividi, + insufficienza multi-organo4	dolore al sito di infusione
Esami diagnostici	diminuzione dei livelli di IgG
Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI). È riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi. 1 Include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria. 2 Vedere anche il sottostante paragrafo "Infezioni". 3 Vedere anche il sottostante paragrafo "Reazioni avverse ematologiche". 4 Vedere anche il sottostante paragrafo riguardante le reazioni avverse all’infusione. Raramente riportati casi fatali. 5 Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a diversi mesi dal completamento della terapia con MabThera. 6 Osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate a reazioni all’infusione. 7 Inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici, tuttavia, sono stati riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci MabThera rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologica, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia. Segni e sintomi suggestivi di una reazione all’infusione sono stati riportati in oltre il 50% dei pazienti in studi clinici con MabThera formulazione endovenosa e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore. Questi sintomi comprendevano soprattutto febbre, brividi e tremore. Altri sintomi includevano vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, astenia, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi all’infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate fino al 12% dei casi. Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure disordini cardiaci severi (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza di sintomi correlati all’infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni endovenose successive ed è < 1% dei pazienti all’ottavo ciclo di trattamento contenente MabThera. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Infezioni MabThera induce deplezione delle cellule B nel 70-80% circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti. Infezioni localizzate da candida così come da Herpes zoster sono state riportate con un’incidenza più elevata nel braccio contenente MabThera in studi randomizzati. Infezioni gravi sono state riportate nel 4% circa dei pazienti trattati con MabThera in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni, incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con MabThera fino a 2 anni se confrontate con l’osservazione. Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di 2 anni. Inoltre, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in associazione alla chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono infezioni causate da herpes virus (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (PML) e virus dell’epatite C. Durante gli studi clinici sono stati anche riportati casi di PML ad esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto MabThera in associazione a chemioterapia citotossica. Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a MabThera con sarcoma di Kaposi preesistente. Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti era HIV positiva. Reazioni avverse ematologiche Negli studi clinici con impiego di MabThera in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) è stata riportata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell’1,1% e trombocitopenia nell’1,7%. Durante il trattamento di mantenimento con MabThera fino a 2 anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate con un’incidenza più elevata rispetto all’osservazione. L’incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1%, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento. Durante i cicli di trattamento negli studi con MabThera in associazione a chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%) e neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%) sono state riportate generalmente con frequenze più elevate rispetto alla chemioterapia da sola. Tuttavia, l’incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata ad una maggiore incidenza di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con la sola chemioterapia. Non sono state riportate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di MabThera. Negli studi condotti con MabThera in pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström, dopo l’inizio del trattamento è stato osservato un incremento transitorio dei livelli sierici di IgM, che può essere associato a iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio delle IgM ritorna generalmente entro 4 mesi almeno al livello basale. Reazioni avverse cardiovascolari Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8% dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente riportati. Durante l’infusione sono stati riportati casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con MabThera e l’osservazione. Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi gravi (inclusi fibrillazione atriale, infarto del miocardio, insufficienza ventricolare sinistra e ischemia del miocardio) nel 3% dei pazienti trattati con MabThera rispetto a < 1% dell’osservazione. Negli studi di valutazione di MabThera in associazione a chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come la tachicardia e il flutter/fibrillazione atriali, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di MabThera o sono state associate a condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi insufficienza cardiaca, patologia del miocardio e manifestazioni di coronaropatia. Apparato respiratorio Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale. Disordini neurologici Durante il periodo di trattamento (fase del trattamento di induzione comprendente R-CHOP per un massimo di otto cicli), quattro pazienti (2%) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare, hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5%) hanno manifestato eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up. Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES/RPLS richiede conferma con imaging cerebrale. I casi riportati presentavano fattori di rischio riconosciuti per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia. Patologie gastrointestinali È stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato al decesso in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento del linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, MabThera era somministrato con la chemioterapia. Livelli di IgG Nello studio clinico che ha valutato MabThera nel trattamento di mantenimento nel linfoma follicolare recidivato/refrattario, la mediana dei livelli di IgG era sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/L) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN era del 60% circa nel gruppo MabThera nei 2 anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo 2 anni). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sono stati segnalati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens Johnson, alcuni ad esito fatale. Sottopopolazioni di pazienti - MabThera in monoterapia Pazienti anziani (≥ 65 anni): L’incidenza di ADR di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni). Malattia bulky: Si è verificata un’incidenza più elevata di ADR di grado 3/4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6% vs 15,4%). L’incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi. Ritrattamento: La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.