Durante il trattamento con Lonarid prima di assumere qualsiasi altro medicinale si deve controllare che non contenga il paracetamolo e la codeina, poiché se assunti in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro medicinale. Vedere paragrafo 4.5. Per la presenza del paracetamolo somministrare con cautela in soggetti con insufficienza renale od epatica. Dosi elevate o prolungate del prodotto possono provocare una epatopatia ad alto rischio ed alterazioni anche gravi a carico del rene e del sangue. Non somministrare per oltre tre giorni consecutivi senza consultare il medico. Lonarid deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in caso di: • dipendenza da oppiacei • perdita di coscienza • stati di ipovolemia • lesioni alla testa, lesioni intracraniche o in caso di preesistenti aumenti della pressione intracranica • somministrazione concomitante di inibitori delle MAO • compromissione della funzione respiratoria (dovuta ad enfisema, cifoscoliosi, grave obesità) e malattie croniche ostruttive delle vie aeree • stipsi cronica • sindrome di Gilbert. Sono richiesti una riduzione della dose o un prolungamento dell’intervallo di dosaggio nei seguenti casi: • compromissione epatica ed epatite (Child-Pugh A-B) • abuso cronico di alcool • sindrome di Gilbert (malattia di Meulengracht) • compromissione renale. Per la presenza della codeina il prodotto può dare assuefazione. Metabolismo CYP2D6 La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o una totale mancanza di questo enzima, un sufficiente effetto analgesico non sarà ottenuto. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore forte o ultrarapido, vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche alle dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono rapidamente la codeina in morfina, con conseguente incremento dei livelli sierici attesi di morfina. Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultra-rapidi in diverse popolazioni sono riassunti di seguito:

Popolazione	Prevalenza%
Africani/Etiopi	29%
Africani Americani	3,4% - 6,5%
Asiatici	1,2% - 2%
Caucasici	3,6% - 6,5%
Greci	6,0%
Ungheresi	1,9%
Nord Europei	1% - 2%

La reazione individuale del paziente al medicinale deve essere controllata all'inizio del trattamento in modo che eventuali relativi sovradosaggi possano essere rilevati in fase precoce. Questo vale in particolare per i pazienti anziani e per i pazienti con ridotta funzionalità renale o respiratoria. Uso post-operatorio nei bambini In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e / o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto a rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia non vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori forti o ultrarapidi nella loro capacità di metabolizzare la codeina in morfina. Bambini con funzione respiratoria compromessa La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina. Nel corso di terapia con anticoagulanti orali si consiglia di ridurre le dosi. Reazioni gravi di ipersensibilità acuta (ad esempio shock anafilattico), sono molto raramente osservate. Il trattamento deve essere interrotto al primo segno di reazione di ipersensibilità a seguito della somministrazione di Lonarid. Sulla base di questi segni e sintomi è necessario intervenire con misure mediche. Un dosaggio di paracetamolo superiore a quello raccomandato può danneggiare il fegato (vedere paragrafo 4.9). Un ampio uso di analgesici, soprattutto a dosi elevate, può provocare cefalea che non deve essere trattata con dosi superiori di medicinale. In tali casi non si deve continuare l'assunzione dell’analgesico senza indicazione del medico. La brusca interruzione di analgesici dopo un uso prolungato a dosi elevate può indurre sintomi di astinenza (per esempio cefalea, stanchezza, nervosismo, dolori muscolari e sintomi vegetativi), che in genere si risolvono entro pochi giorni. La ripresa della terapia dipende dal parere del medico e dall’abbattimento dei sintomi da astinenza. Elevati dosaggi di Lonarid non devono essere assunti da pazienti con ipotensione e concomitante ipovolemia. La codeina, in associazione fissa con il paracetamolo, ha un potenziale primario di dipendenza. L’assuefazione, la dipendenza fisica e psicologica si sviluppano con l'uso prolungato di dosi elevate. Esiste una assuefazione crociata con altri oppiacei. Si possono prevedere ricadute in tempi brevi in pazienti con pre-esistente dipendenza da oppiacei (compresi quelli in remissione). La codeina è considerata dai tossicodipendenti un sostituto dell’eroina. Le persone dipendenti da alcool o da sedativi tendono anche ad un uso improprio di codeina. La codeina, assunta in dosi elevate e per un periodo di tempo prolungato, può provocare dipendenza. La pancreatite indotta dalla codeina è stata riportata raramente. I pazienti sottoposti a colecistectomia devono essere trattati con cautela. La contrazione dello sfintere di Oddi può causare sintomi simili a quelli di un infarto del miocardio o intensificare i sintomi nei pazienti con pancreatite. L'uso concomitante di Lonarid e medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali correlati possono causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche. Se viene prescritto Lonarid in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere il più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito, si raccomanda vivamente che i pazienti e chi li assiste siano informati riguardo a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). I preparati contenenti la codeina possono essere presi solo se prescritti dal medico e sotto suo regolare controllo. I medicinali che sono stati prescritti ad uso personale non devono essere somministrati ad altri.