Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di edoxaban è stata valutata in due studi di fase 3, comprendenti 21.105 pazienti con FANV (studio ENGAGE AF-TIMI 48) e 8.292 pazienti con TEV (TVP ed EP) (studio Hokusai-VTE). L’esposizione media a edoxaban 60 mg (inclusa la dose ridotta di 30 mg) è stata di 2,5 anni in 7.012 pazienti nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e di 251 giorni in 4.118 pazienti nello studio Hokusai-VTE. Reazioni avverse sono state manifestate da 2.256 (32,2%) pazienti trattati con edoxaban 60 mg (dose ridotta 30 mg) nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e da 1.249 (30,3%) pazienti nello studio HokusaiVTE. In entrambi gli studi le reazioni avverse più comuni correlate al sanguinamento, con edoxaban 60 mg, sulla base delle aggiudicazioni, sono state emorragia dei tessuti molli cutanei (fino al 5,9%) ed epistassi (fino al 4,7%), mentre emorragia vaginale (9,0%) è stata la più comune reazione avversa correlata al sanguinamento solo nello studio Hokusai-VTE. Il sanguinamento può verificarsi in qualsiasi sede e può essere di grado severo e addirittura fatale (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse comuni per edoxaban sono state anemia, eruzione cutanea e anomalie dei test di funzionalità epatica. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 fornisce l’elenco delle reazioni avverse osservate nei due studi registrativi di fase 3, nei pazienti con TEV (TVP ed EP) (studio Hokusai-VTE) e fibrillazione atriale (studio ENGAGE AFTIMI 48), combinati per entrambe le indicazioni. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e frequenza, utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Elenco delle reazioni avverse per FANV e TEV

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Comune
Trombocitopenia	Non comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	Non comune
Reazione anafilattica	Raro
Edema allergico	Raro
Patologie del sistema nervoso
Capogiro	Comune
Cefalea	Comune
Emorragia intracranica	Non comune
Emorragia subaracnoidea	Raro
Patologie dell’occhio
Emorragia della sclera/congiuntiva	Non comune
Emorragia intraoculare	Non comune
Patologie cardiache
Emorragia pericardica	Raro
Patologie vascolari
Altra emorragia	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune
Emottisi	Non comune
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale	Comune
Emorragia del tratto gastrointestinale inferiore	Comune
Emorragia del tratto gastrointestinale superiore	Comune
Emorragia orale/faringea	Comune
Nausea	Comune
Emorragia retroperitoneale	Raro
Patologie epatobiliari
Iperbilirubinemia	Comune
Aumento della gamma-glutamiltransferasi	Comune
Aumento della fosfatasi alcalina ematica	Non comune
Aumento delle transaminasi	Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia dei tessuti molli cutanei	Comune
Eruzione cutanea	Comune
Prurito	Comune
Orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia intramuscolare (senza sindrome compartimentale)	Raro
Emorragia intra-articolare	Raro
Patologie renali e urinarie
Ematuria macroscopica/Emorragia uretrale	Comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Emorragia vaginale¹	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Comune
Esami diagnostici
Anomalie dei test della funzionalità epatica	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia nella sede dell’intervento	Non comune
Emorragia subdurale	Raro
Emorragia procedurale	Raro

¹ Le frequenze di segnalazione si basano sulla popolazione femminile nelle sperimentazioni cliniche. Emorragie vaginali sono state segnalate con frequenza comune nelle donne di età inferiore a 50 anni, mentre la frequenza è stata non comune nelle donne di età superiore a 50 anni. Descrizione di particolari reazioni avverse A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Lixiana può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e severità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 Gestione dell’emorragia). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con severa ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo 4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. Con Lixiana sono state segnalate le note complicanze delle emorragie severe, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.