Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo: Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune > 10%, comune da >1% a < 10%, non comune da >0.1% a <1%, raro da >0.01% a <0.1%, molto raro <0.01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni Non comune: Infezione del tratto urinario Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune: Dolore tumorale¹ Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota: Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Ipercolesterolemia Comune: Anoressia, aumento dell’appetito Disturbi psichiatrici Comune: Depressione Non comune: Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea, capogiri Non comune: Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare Patologie dell’occhio Non comune Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata Patologie cardiache Comune: Palpitazioni¹ Non comune: tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica) Patologie vascolari Molto comune: Vampate Comune: Ipertensione Non comune: Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde) Raro: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Dispnea, tosse Patologie gastrointestinali Comune: Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito Non comune: Secchezza della bocca, stomatiti¹ Patologie epatobiliari Non comune: Aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero Non nota: Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Aumento della sudorazione Comune: Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle Non comune: Prurito, orticaria Non nota: Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Artralgia Comune: Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite Patologie renali e urinarie Non comune: Aumento della frequenza urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune: Sanguinamento vaginale Non comune: Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento (inclusa astenia, malessere) Comune: Edema periferico, dolore toracico Non comune: Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia Esami diagnostici Comune: Aumento di peso Non comune: Perdita di peso ¹Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo -tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia âE.“ eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo, tasso di incidenza	Tamoxifene, tasso di incidenza
Fratture ossee	10.1% (13.8%)	7.1% (10.5%)
Osteoporosi	5.1% (5.1%)	2.7% (2.7%)
Eventi tromboembolici	2.1% (2.9%)	3.6% (4.5%)
Infarto del miocardio	1.0% (1.5%)	0.5% (1.0%)
Iperplasia dell’endometrio/tumore endometriale	0.2% (0.4%)	2.3% (2.9%)
Nota: durata mediana del trattamento 60 mesi. Il periodo riportato comprende il periodo di trattamento più 30 giorni successivi l’interruzione del trattamento. Le percentuali in parentesi indicano le frequenze di eventi in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, incluso il periodo successivo al trattamento. Il follow-up mediano è stato di 73 mesi.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia âE.“ eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo in monoterapia	Letrozolo →Tamoxifene	Tamoxifene →Letrozolo
Fratture ossee	9.9%	7.6%*	9.6%
Disturbi della proliferazione endometriale	0.7%	3.4%**	1.7%**
Ipercolesterolemia	52.5%	44.2%*	40.8%*
Vampate	37.7%	41.7%**	43.9%**
Sanguinamento vaginale	6.3%	9.6%**	12.7%**
* Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia
Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.