Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per RAZIOLET sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con RAZIOLET nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, cosi come nel trattamento adiuvante a lungo termine, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state: vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con RAZIOLET sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per RAZIOLET sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di RAZIOLET. TABELLA 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥ 1% a ≤ 10%, non comune ≥ 0,1% a ≤ 1%, raro ≥ 0,01% a minore 0,1%, molto raro < 0,01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni:
Non comune:	Infezione del tratto urinario.
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi):
Non comune:	Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune:	Leucopenia.
Patologie del sistema immunitario:
Non nota:	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune:	Ipercolesterolemia
Comune:	Anoressia, appetito aumentato.
Disturbi psichiatrici:
Comune:	Depressione.
Non comune:	Ansia (incluso nervosismo), irritabilità.
Patologie del sistema nervoso:
Comune:	Cefalea, capogiri.
Non comune:	Sonnolenza, insonnia, diminuzione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale.
Patologie dell’occhio:
Non comune:	Cataratta, irritazione degli occhi, visione offuscata.
Patologie cardiache:
Non comune:	Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica).
Patologie vascolari:
Molto comune:	Vampate
Comune:	Ipertensione
Non comune:	Tromboflebiti (inclusa tromboflebite superficiale e profonda),
Raro:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comune:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali:
Comune:	Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito.
Non comune:	bocca secca, stomatiti¹.
Patologie epatobiliari:
Non comune:	enzimi epatici aumentati
Non nota:	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:	Iperidrosi
Comune:	Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), Cute secca.
Non comune:	Prurito, orticaria.
Non nota:	Angioedema necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:	Artralgia.
Comune:	Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee.
Non comune:	Artrite.
Non nota:	Dito a scatto
Patologie renali ed urinarie:
Non comune:	Aumento della frequenza urinaria.
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella:
Comune:	Sanguinamento vaginale,
Non comune:	Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	Affaticamento (incluso astenia, malessere)
Comune:	Edema periferico
Non comune:	Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia.
Esami diagnostici:
Comune:	Aumento di peso
Non comune:	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica. Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra RAZIOLET verso tamoxifene in monoterapia e tra RAZIOLET -tamoxifene in trattamento sequenziale. Tabella 2 Monoterapia adiuvante con RAZIOLET verso tamoxifene in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	RAZIOLET, tasso d’incidenza		Tamoxifene, Tasso d’incidenza
	N=2448		N=2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10.2%	14.7%	7.2%	11.4%
Osteoporosi	5.1%	5.1%	2.7%	2.7%
Eventi tromboembolici	2.1%	3.2%	3.6%	4.6%
Infarto del miocardio	1.0%	1.7%	0.5%	1.1%
Iperplasia endometriale/tumore endometriale	0.2%	0.4%	2.3%	2.9%
Nota: “Durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. “In qualsiasi momento” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate sui rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso RAZIOLET in monoterapia-eventi avversi con differenze significative

	Raziolet in monoterapia	Raziolet à tamoxifen	Tamoxifen àRAZIOLET
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 annià 3 anni	2 anni à 3 anni
Fratture ossee	10.0%	7.7%*	9.7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0.7%	3.4%**	1.7%**
Ipercolesterolemia	52.5%	44.2%*	40.8%*
Vampate	37.6%	41.7%**	43.9%**
Sanguinamento vaginale	6.3%	9.6%**	12.7%**
* Significativamente minore rispetto a RAZIOLET in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a RAZIOLET in monoterapia Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per RAZIOLET e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs, 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene per RAZIOLET (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni) sono stare riportate rispettivamente le seguenti reazioni avverse: RAZIOLET: angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%) eventi tromboembolitici* (0,9% vs. 0.3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con RAZIOLET ha riportato fratture ossee o osteoporosi RAZIOLET (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni RAZIOLET rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.