Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante prolungato, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo. Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni
Non comune	Infezione del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune	Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Ipercolesterolemia
Comune	Diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione
Non comune:	Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, capogiri
Non comune	Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), disgeusia, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale
Patologie dell’occhio
Non comune	Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata
Patologie cardiache
Comune	Palpitazioni¹
Non comune	Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica)
Patologie vascolari
Molto comune:	Vampata di calore
Comune:	Ipertensione
Non comune:	Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde)
Raro:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comune	Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito
Non comune	Secchezza della bocca, stomatiti¹
Patologie epatobiliari
Non comune	Aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero
Non nota	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Iperidrosi
Comune	Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle
Non comune	Prurito, orticaria
Non nota	Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia
Comune	Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite
Non comune	Tendinite
Raro	Rottura del tendine
Non nota	Dito a scatto
Patologie renali e urinarie
Non comune	Pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune	Emorragia vaginale
Non comune	Secrezione vaginale, secchezza vulvo-vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento (inclusa astenia, malessere)
Comune	Edema periferico, dolore toracico
Non comune	Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia
Esami diagnostici
Comune	Aumento di peso
Non comune	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo, tasso di incidenza		Tamoxifene, tasso di incidenza
	N=2448		N=2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosi	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Eventi tromboembolici	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Infarto del miocardio	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Iperplasia endometriale / tumore endometriale	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Nota: "Durante il trattamento" comprende 30 giorni dopo l'ultima dose. "In qualsiasi momento" comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l'interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate su rapporti di rischio e intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo in monoterapia	Letrozolo àtamoxifene	Tamoxifene àLetrozolo
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni à 3 anni	2 annià 3 anni
Fratture ossee	10,0%	7,7%*	9,7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0,7%	3,4%**	1,7%**
Ipercolesterolemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Vampate	37,6%	41,7%**	43,9%**
Sanguinamento vaginale	6,3%	9,6%**	12,7%**
* significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia
**Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia
Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina, che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante prolungato sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante prolungato, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.