In uno studio randomizzato, controllato con placebo, della durata di 12 settimane con Lenzetto su 454 donne, l’80-90% delle donne che sono state randomizzate al principio attivo ha ricevuto almeno 70 giorni di terapia e il 75-85% delle donne che sono state randomizzate al placebo ha ricevuto almeno 70 giorni di terapia. Gli eventi avversi sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi in base alla convenzione MedDRA sulla frequenza: Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1000). Tabella 1: Eventi avversi segnalati

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA 18.1)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1000)
Disturbi del sistema immunitario		Reazione di ipersensibilità
Disturbi psichiatrici		Umore depresso, Insonnia	Ansia, Libido aumentata, Libido diminuita
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiro	Emicrania
Patologie dell’occhio		Disturbi visivi	Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Nausea	Diarrea, Dispepsia	Meteorismo, Vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, Prurito	Eritema nodoso, Orticaria, Irritazione della cute	Irsutismo, Acne
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia	Spasmi muscolari
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore mammario, Dolorabilità mammaria, Sanguinamento uterino/vaginale incluso spotting, Metrorragia	Alterazione del colore della mammella, Secrezione mammaria, Polipo cervicale, Iperplasia dell’endometrio, Cisti ovarica Vaginite	Dismenorrea, Sindrome simil-premenstruale, Aumento di volume mammario
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema, Dolore ascellare	Affaticamento
Esami diagnostici	Peso aumentato, Peso diminuito	Gamma-glutamiltransferasi aumentata, Colesterolo ematico aumentato

In aggiunta sono stati segnalati i seguenti eventi avversi dalla sorveglianza post-marketing: Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: - Alopecia - Cloasma - Alterazione del colore della cute Rischio di carcinoma mammario - Nelle donne che assumono terapia di associazione di estrogeni e progestinici per più di 5 anni è stato segnalato un aumento del rischio di diagnosi di carcinoma mammario fino a 2 volte. - Qualsiasi rischio aumentato nelle utilizzatrici di terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente più basso di quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni di estrogeni e progestinici. - Il livello di rischio dipende dalla durata di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). - Vengono presentati i risultati del maggiore studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS). Studio Million Women - Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne che non hanno mai utilizzato TOS nell’arco di 5 anni*¹	Rischio relativo &IC 95% #	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%IC)
		TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
		Combinazione di estrogeni e progestinici
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
*¹ Tratto da tassi di incidenza sui dati di riferimento nei paesi sviluppati.
# Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta all’aumentare della durata della terapia. Nota: poiché l'incidenza di base del cancro alla mammella è diversa nei paesi della UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro alla mammella varierà proporzionalmente.

Studi US WHI - rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo &IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%IC)
		Solo estrogeni CEE
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*²
		Combinazione di estrogeni e progestinici CEE+MPA‡
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)
*² Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento nel rischio di cancro della mammella.
‡ Quando l’analisi è stata limitata a donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è emerso un aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era maggiore rispetto a quello delle non utilizzatrici.
CEE- Estrogeno equino coniugato
MPA - Medrossiprogesterone acetato

Rischio di cancro dell’endometrio Donne in post-menopausa con utero Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non usano la TOS. Nelle donne con utero, l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato poiché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della loro dose, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne tra i 50 e i 65 anni di età. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento del rischio. Nello studio Million Women l’uso per 5 anni di TOS combinata non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1,0 (0,8-1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43%, IC 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa un caso aggiuntivo su 2000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata ad un rischio relativo da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di questi eventi è più probabile nel primo anno di utilizzo di terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4). Vengono presentati i risultati degli studi WHI. Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeni per via orale ³
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Combinazione di estrogeni e progestinici per via orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

³ Studio in donne senza utero Rischio di malattia coronarica - Il rischio di malattia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata estroprogestinica di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico - La terapia a base di soli estrogeni e la terapia combinata con estrogeni-progestinici sono associate a un rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte superiore. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'assunzione della TOS. - Tale rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata di utilizzo, ma poiché il rischio basale dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico⁴ dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

⁴ Non è stata fatta distinzione tra ictus ischemico ed emorragico. Con la terapia a base di estrogeni e/o progestinici sono state inoltre segnalate le seguenti reazioni avverse aggiuntive: angioedema, reazioni anafilattoidi/anafilattiche, intolleranza al glucosio, depressione mentale, disturbi dell’umore, irritabilità, esacerbazione di corea, esacerbazione di epilessia, demenza (vedere paragrafo 4.4), esacerbazione di asma, ittero colestatico, aumentata incidenza di malattia della cistifellea, pancreatite, ingrossamento di emangiomi epatici, cloasma o melasma, che può persistere quando si interrompe il farmaco; eritema multiforme, eruzione emorragica, perdita di capelli dal cuoio capelluto, artralgie, galattorrea, alterazioni mammarie fibrocistiche, aumento delle dimensioni dei leiomiomi uterini, alterazione della quantità di secrezione cervicale, alterazioni dell’ectropion cervicale, candidiasi vaginale, ipocalcemia (condizione preesistente). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.