Studi di interazione sono stati condotti solo in adulti. La UDP-glucuroniltranferasi è stata identificata quale enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non vi sono prove che la lamotrigina causi induzione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi che metabolizzano i medicinali, ed è improbabile che vi siano interazioni tra la lamotrigina ed i medicinali metabolizzati dal citocromo P450. La lamotrigina può causare induzione del suo stesso metabolismo, ma l’effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze significative sul piano clinico. Tabella 6: Effetti di altri medicinali sulla glucuronazione di lamotrigina

Medicinali che inibiscono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	Medicinali che inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina	Medicinali che non inibiscono né inducono in modo significativo la glucuronazione della lamotrigina
valproato	Fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir, combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel (**), atazanavir/ritonavir*	Oxcarbazepina, felbamato, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramato, zonisamide, litio, bupropione, olanzapina, aripriprazolo

* Per la guida sulla posologia vedere paragrafo 4.2 **Altri contraccettivi ormonali e trattamenti ormonali sostitutivi non sono stati studiati, ma è possibile che influenzino in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni che riguardano medicinali antiepilettici Il valproato, inibendo la glucuronazione della lamotrigina, ne rallenta il metabolismo e ne aumenta l’emivita media di circa due volte. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con valproato, deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Alcuni medicinali antiepilettici (come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale ed il primidone) inducendo gli enzimi epatici che metabolizzano i medicinali, inducono la glucuronazione della lamotrigina e ne accelerano il metabolismo. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale o primidone, deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati casi di effetti a carico del sistema nervoso centrale, compresi vertigini, atassia, diplopia, visione offuscata e nausea, in pazienti che assumono carbamazepina, in seguito all’introduzione della terapia con lamotrigina. Questi eventi si risolvono di solito con una riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato durante uno studio con lamotrigina ed oxcarbazepina in volontari sani adulti, anche se non è stata studiata la riduzione della dose. Vi sono segnalazioni in letteratura di riduzione dei livelli di lamotrigina quando lamotrigina era stata somministrata in associazione con oxcarbazepina. Tuttavia, in uno studio su volontari sani adulti, trattati con 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di oxcarbazepina, l’oxcarbazepina non ha modificato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha modificato il metabolismo della oxcarbazepina. Pertanto nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con oxcarbazepina, deve essere utilizzato il regime terapeutico di lamotrigina in terapia aggiuntiva senza valproato e senza induttori della glucuronazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.2). In uno studio su volontari sani, la somministrazione contemporanea di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e di lamotrigina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) non ha mostrato di avere effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di lamotrigina. Sulla base di una analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che ricevevano lamotrigina con o senza gabapentin, gabapentin non ha mostrato di modificare la clearance apparente di lamotrigina. Le potenziali interazioni farmacologiche tra levetiracetam e lamotrigina sono state definite valutando in studi clinici controllati con placebo le concentrazioni sieriche dei due medicinali. Questi dati indicano che la lamotrigina non influenza la farmacocinetica di levetiracetam e che levetiracetam non influenza la farmacocinetica della lamotrigina. Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario di lamotrigina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg 3 volte al giorno). Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra lamotrigina e pregabalin. Il topiramato non ha causato modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina. La somministrazione di lamotrigina ha dato luogo ad un aumento del 15% delle concentrazioni di topiramato. In uno studio in pazienti con epilessia, la somministrazione concomitante di zonisamide (da 200 a 400 mg al giorno) e di lamotrigina (da 150 a 500 mg al giorno) per 35 giorni non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di lamotrigina. Sebbene siano state segnalate modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato alcuna evidenza che lamotrigina influisca sulle concentrazioni plasmatiche di medicinali antiepilettici assunti in concomitanza. Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza gli altri medicinali antiepilettici dai siti di legame proteico. Interazioni che riguardano altri medicinali psicoattivi La farmacocinetica del litio, valutata dopo somministrazione due volte al giorno di 2 g di gluconato di litio anidro per sei giorni a 20 soggetti sani, non è risultata alterata dalla somministrazione contemporanea di 100 mg/die di lamotrigina. Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina in 12 soggetti, il bupropione ha indotto solo un lieve incremento dell’AUC della lamotrigina glucuronide.In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto i valori medi di AUC e di C _max di lamotrigina del 24% e del 20% rispettivamente. Non si ritiene che un effetto di tale entità possa essere, in genere, clinicamente rilevante. La lamotrigina alla dose di 200 mg non modifica la farmacocinetica di olanzapina. Dosi orali multiple di lamotrigina 400 mg al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di 2 mg di risperidone in 14 volontari sani adulti. A seguito della somministrazione contemporanea di risperidone 2 mg con lamotrigina, 12 volontari su 14 hanno riferito sonnolenza, rispetto ad 1 volontario su 20 con risperidone somministrato da solo, e nessuno con lamotrigina somministrata da sola.In uno studio su 18 pazienti adulti con disturbo bipolare di tipo I, che ricevevano un regime stabile di lamotrigina (100-400 mg al giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg al giorno alla dose prevista di 30 mg al giorno nel corso di un periodo di 7 giorni ed hanno continuato una volta al giorno per ulteriori 7 giorni. È stata osservata una riduzione media del 10% circa della C_max e della AUC di lamotrigina. Non ci si attende che un effetto di tale ampiezza abbia conseguenze cliniche Studi in vitro indicano che la formazione del metabolita primario di lamotrigina, 2-N-glucuronide, è stata influenzata in modo limitato dalla co-incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam. Questi studi suggeriscono anche che è improbabile che il metabolismo della lamotrigina sia influenzato da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Inoltre, uno studio sul metabolismo del bufuralolo utilizzando preparati di microsomi epatici umani, suggerisce che la lamotrigina non ridurrebbe la clearance di medicinali metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6. Interazioni che riguardano contraccettivi ormonali Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione di un contraccettivo orale contenente 30 mcg etinilestradiolo/150 mcg levonorgestrel ha causato un aumento di circa due volte della clearance orale della lamotrigina, determinando una riduzione dei valori di AUC e di C _max della lamotrigina in media del 52% e del 39%, rispettivamente. Le concentrazioni sieriche di lamotrigina sono aumentate gradualmente durante la settimana di trattamento inattivo (inclusa la "settimana senza pillola"), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana del trattamento inattivo, che erano, in media, circa due volte più elevate rispetto al periodo di assunzione concomitante con il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Il solo utilizzo di contraccettivi ormonali non rende necessaria la modifica della dose raccomandata nella titolazione, ma, quando si inizia o si interrompe un trattamento con contraccettivi ormonali, in molti casi sarà necessario aumentare o diminuire la dose di mantenimento di lamotrigina (vedere paragrafo 4.2). Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, una dose allo stato stazionario di 300 mg di lamotrigina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di etinilestradiolo, componente del contraccettivo orale combinato. È stato osservato un modesto aumento della clearance orale dell’altro componente, levonorgestrel, determinando una riduzione dei valori medi di AUC e di C _max di levonorgestrel del 19% e del 12%, rispettivamente. La misurazione dei livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo durante lo studio ha evidenziato una certa perdita della soppressione dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene la misurazione del progesterone sierico non abbia mostrato alcuna evidenza ormonale di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti. L’impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle modificazioni dei valori di FSH e LH sierici sulla attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati studiati gli effetti di dosi di lamotrigina diverse da 300 mg/die e non sono stati condotti studi con altre preparazioni a base di ormoni femminili. Interazioni che riguardano altri medicinali In uno studio su volontari maschi, la rifampicina ha aumentato la clearance della lamotrigina e ne ha diminuito l’emivita, a causa della induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronazione. Nei pazienti che assumono una terapia concomitante con rifampicina deve essere utilizzato l’appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2). In uno studio su volontari sani, lopinavir/ritonavir hanno approssimativamente dimezzato le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina, probabilmente tramite induzione della glucuronazione. Nei pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con lopinavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2). In uno studio su 10 volontari adulti sani, atazanavir/ritonavir (300mg/100mg) somministrati per 9 giorni hanno ridotto le AUC e di C _max plasmatiche di lamotrigina (dose singola 100 mg) in media del 32% e del 6%, rispettivamente. Nei pazienti che ricevono in concomitanza la terapia con atazanavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2 P). Dati provenienti da una valutazione in vitro dimostrano che la lamotrigina, ma non il metabolia N(2)-glucuronide, è un inibitore dell’Organic Transporter 2 (OCT 2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati dimostrano che la lamotrigina è un inibitore in vitro di OCT 2 più potente della cimetidina, con valori di IC50 di 53,8 mcM e 186 mcM, rispettivamente. La somministrazione concomitante di lamotrigina con medicinali escreti per via renale che sono substrati di OCT 2 (ad esempio metformina, gabapentin e vareniclina) può risultare in un aumento dei livelli plasmatici di questi medicinali. Il significato clinico di ciò non è stato chiaramente definito, tuttavia deve essere prestata attenzione nei pazienti ai quali sono somministrati in concomitanza questi medicinali.