LAMOTRIGINA DOC 28CPR DISP 25 -Avvertenze e precauzioni

Eruzione cutanea Sono stati segnalate reazioni avverse cutanee, che generalmente si sono verificate entro le prime otto settimane dall’inizio del trattamento con lamotrigina. La maggioranza dei casi di eruzione cutanea sono di lieve entità ed auto–limitanti, tuttavia sono state anche segnalate reazioni cutanee gravi che hanno richiesto l’ospedalizzazione e l’interruzione del trattamento con lamotrigina. Sono stati inclusi casi di eruzione cutanea potenzialmente pericolosi per la vita, quali la sindrome di Stevens–Johnson, la necrolisi epidermica tossica e rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti adulti arruolati in studi clinici che hanno utilizzato gli schemi posologici di lamotrigina attualmente raccomandati, l’incidenza di eruzione cutanea grave è di circa 1 ogni 500 pazienti affetti da epilessia. Circa la metà di questi casi sono stati segnalati come sindrome di Stevens–Johnson (1 su 1000). Negli studi clinici in pazienti con disturbo bipolare, l’incidenza di eruzione cutanea grave è di circa di 1 su 1000. Il rischio di eruzioni cutanee gravi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti. I dati disponibili di alcuni studi indicano che l’incidenza di eruzioni cutanee associate ad ospedalizzazione in bambini affetti da epilessia va da 1 su 300 a 1 su 100. Nei bambini la manifestazione iniziale di un’eruzione cutanea può essere scambiata per un’infezione, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di una reazione al trattamento con lamotrigina in bambini che sviluppano sintomi di eruzione cutanea e febbre durante le prime otto settimane di terapia. Inoltre il rischio complessivo di eruzione cutanea appare essere fortemente associato con: – elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino le dosi di incremento raccomandate per la terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2) – uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela anche quando vengono trattati pazienti con anamnesi di allergia o eruzione cutanea in seguito ad assunzione di altri medicinali antiepilettici, in quanto la frequenza di eruzione cutanea non grave dopo trattamento con lamotrigina è risultata circa tre volte maggiore in questi pazienti rispetto a quelli che non presentavano tale reperto anamnestico. Tutti i pazienti (adulti e bambini) che manifestano eruzione cutanea devono essere prontamente valutati e LAMOTRIGINA DOC sospeso immediatamente, a meno che l’eruzione cutanea sia chiaramente non correlata al trattamento con lamotrigina. Si raccomanda che la somministrazione di LAMOTRIGINA DOC non venga ripresa nei pazienti che l’avevano interrotta a causa di eruzione cutanea associata ad un precedente trattamento con lamotrigina, a meno che il potenziale beneficio superi chiaramente il rischio. Se il paziente ha sviluppato SJS, TEN o DRESS con l’uso di lamotrigina, il trattamento con lamotrigina non deve più essere ripreso in questo paziente. È stata anche segnalata eruzione cutanea nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata ad un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazione dei parametri ematologici ed epatici e meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). La sindrome mostra un ampio spettro di gravità clinica e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e a insufficienza multiorgano. È importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) possono verificarsi comunque senza alcuna evidenza di eruzione cutanea. Se tali segni e sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e LAMOTRIGINA DOC sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa. La meningite asettica è stata in molti casi reversibile con la sospensione del farmaco, ma si è ripresentata in un certo numero di casi con la ri–esposizione a lamotrigina. La ri–esposizione ha determinato un rapido ritorno dei sintomi che frequentemente sono stati più gravi. Lamotrigina non deve essere iniziata di nuovo nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di meningite asettica associata al precedente trattamento con lamotrigina. Peggioramento clinico e rischio di suicidio In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidari. Una meta–analisi di studi randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto ed i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per lamotrigina. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione e comportamento suicidari. Nei pazienti con disturbo bipolare, che assumano o meno medicinali per il disturbo bipolare, incluso LAMOTRIGINA DOC, può comparire un peggioramento dei sintomi depressivi e/o la comparsa di tendenza al suicidio. Pertanto i pazienti che ricevono LAMOTRIGINA DOC per il disturbo bipolare devono essere strettamente controllati per il peggioramento del quadro clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e la tendenza al suicidio, soprattutto all’inizio di un ciclo di trattamento o al momento di modifiche posologiche. Alcuni pazienti, quali quelli con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, giovani adulti, e quei pazienti che manifestano un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, possono essere a rischio maggiore di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Si deve prendere in considerazione la modifica del regime terapeutico, inclusa la possibilità di sospendere il medicinale, in pazienti che manifestino peggioramento clinico (incluso lo sviluppo di nuovi sintomi) e/o la comparsa di ideazioni/comportamenti suicidari, soprattutto se questi sintomi sono gravi, ad insorgenza improvvisa, o non erano presenti tra i sintomi iniziali del paziente. Contraccettivi ormonali Effetti dei contraccettivi ormonali sulla efficacia di lamotrigina L’uso di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg /150 mcg) aumenta la clearance di lamotrigina di circa due volte, dando luogo ad una riduzione dei livelli plasmatici di lamotrigina (vedere paragrafo 4.5). Una riduzione dei livelli di lamotrigina è stata associata ad una perdita del controllo delle crisi convulsive. Dopo la fase di titolazione posologica, in molti casi possono essere necessarie dosi di mantenimento di lamotrigina più elevate (fino a due volte) per ottenere una risposta terapeutica ottimale. Quando si interrompono i contraccettivi ormonali, la clearance di lamotrigina può essere dimezzata. Aumenti delle concentrazioni di lamotrigina possono essere associati ad eventi avversi dose–correlati. I pazienti devono essere monitorati a questo riguardo. Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronidazione di lamotrigina e che assumono un contraccettivo ormonale che prevede una settimana di trattamento inattivo (ad esempio "settimana senza pillola"), si possono presentare graduali aumenti transitori dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la settimana di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Variazioni dei livelli di lamotrigina di tale entità possono essere associate ad effetti avversi. Pertanto si deve prendere in considerazione, come trattamento di prima linea, l’uso di una contraccezione che non preveda la settimana senza pillola (ad esempio, contraccettivi ormonali in modo continuo o metodi non–ormonali). Le interazioni di altri contraccettivi orali o trattamenti di terapia ormonale sostitutiva con lamotrigina non sono state studiate, sebbene essi possano influenzare in modo simile i parametri farmacocinetici di lamotrigina. Effetti di lamotrigina sulla efficacia dei contraccettivi ormonali Uno studio di interazione su 16 volontari sani ha mostrato che quando lamotrigina ed un contraccettivo ormonale (combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel) sono somministrati in associazione, vi è un modesto aumento della clearance del levonorgestrel e modifiche dei livelli sierici di FSH e LH (vedere paragrafo 4.5). L’impatto di tali modifiche sull’attività ovulatoria ovarica non è noto. Tuttavia non si può escludere la possibilità che tali modifiche comportino una diminuzione della efficacia contraccettiva in alcune pazienti che assumono preparazioni ormonali in concomitanza con lamotrigina. Pertanto le pazienti devono essere avvertite di riferire immediatamente eventuali modificazioni del ciclo mestruale, quali perdite ematiche improvvise. Diidrofolato reduttasi Poiché lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi, è possibile una interferenza con il metabolismo dei folati durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.6). Tuttavia, trattamenti prolungati con lamotrigina non hanno evidenziato significativi cambiamenti della concentrazione dell’emoglobina, del volume corpuscolare medio e delle concentrazioni sieriche ed intraeritrocitarie dei folati fino ad un anno o intraeritrocitarie dei folati fino a 5 anni. Insufficienza renale Negli studi in dose singola in soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono risultate alterate in maniera significativa. Tuttavia, poiché ci si deve attendere un accumulo del metabolita glucuronide, si raccomanda di usare cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. Pazienti che assumono altre preparazioni contenenti lamotrigina LAMOTRIGINA DOC non deve essere somministrato a pazienti in corso di trattamento con qualsiasi altra preparazione contenente lamotrigina senza prima aver consultato il medico. Sviluppo nei bambini Non vi sono dati sull’effetto di lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini. Precauzioni relative all’epilessia Come per altri farmaci antiepilettici, l’improvvisa sospensione di LAMOTRIGINA DOC può provocare crisi convulsive da rimbalzo. Ad esclusione dei casi in cui sia necessaria una immediata sospensione per motivi di sicurezza (ad esempio eruzione cutanea), la dose di LAMOTRIGINA DOC deve essere ridotta gradualmente nel giro di due settimane. Sono segnalati in letteratura casi nei quali crisi convulsive gravi, incluso lo stato epilettico, possono portare a rabdomiolisi, disfunzione multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili si sono verificati in associazione con l’utilizzo di lamotrigina. Può essere osservato un peggioramento clinicamente significativo della frequenza delle crisi convulsive anziché un miglioramento. In pazienti con più di un tipo di crisi, il beneficio osservato nel controllo di un tipo di crisi deve essere valutato in confronto a qualsiasi peggioramento osservato in un altro tipo di crisi convulsiva. Le crisi miocloniche possono essere aggravate da lamotrigina. I dati suggeriscono che la risposta ad una associazione contenente induttori enzimatici sia inferiore alla risposta ad una associazione contenente agenti antiepilettici non induttori enzimatici. La causa non è chiara. Nei bambini che assumono lamotrigina per il trattamento di assenze epilettiche tipiche, l’efficacia può non essere mantenuta in tutti i pazienti. Precauzioni relative al disturbo bipolare Popolazione pediatrica Il trattamento con antidepressivi è associato ad un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario in bambini e adolescenti affetti da disturbi depressivi maggiori ed altri disturbi psichiatrici.