Il trattamento dovrà essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Posologia Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in UI, che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasma umano normale) o in UI (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 UI di fattore VIII per Kg di peso corporeo eleva l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale. La dose necessaria è determinata utilizzando le seguenti formule: I. UI necessarie = peso corporeo (kg) × aumento desiderato di fattore VIII (% della norma) × 0,5

II. Aumento di fattore VIII atteso (% della norma) =	2 × UI somministrate
	peso corporeo (kg)

la dose, la frequenza e la durata della terapia sostitutiva devono essere regolati in base alle necessità individuali del paziente (peso, gravità dell’alterazione della funzione emostatica, localizzazione ed entità dell’emorragia, presenza di inibitori e livello desiderato di fattore VIII). La tabella seguente fornisce una guida per i livelli ematici minimi di fattore VIII. Nel caso degli eventi emorragici sottoelencati l’attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in % della norma) nel periodo corrispondente: Tabella 1: Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici

Grado dell’emorragia/ Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dl)	Frequenza di somministrazione (ore)/ Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartri o emorragie muscolari iniziali, o emorragie della cavità orale	20 – 40	Ripetere ogni 12–24 ore. Per almeno 1 giorno, fino a quando si è risolto l’episodio emorragico come indicato dal dolore o si è raggiunta la guarigione
Emartri o emorragie muscolari più estesi, o ematomi	30 – 60	Ripetere l’infusione ogni 12–24 ore per 3–4 giorni o più fino a scomparsa del dolore e dell’invalidità
Emorragie pericolose per la vita (come emorragie intracraniche, emorragie della gola, gravi emorragie addominali)	60 – 100	Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore fino a scomparsa del pericolo
Chirurgia
Minore inclusa l’estrazione dentaria	30 – 60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno fino a raggiungimento della guarigione
Maggiore	80 – 100 (pre– e post–operatorio)	a) Mediante infusione in bolo Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore fino a quando non si ottenga un’adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni allo scopo di mantenere un’attività di fattore VIII del 30–60% (UI/dl). b) Mediante infusione continua Aumentare l’attività del Fattore VIII prima dell’intervento chirurgico con un’infusione iniziale in bolo e far seguire immediatamente un’infusione continua (in UI/kg/h) per almeno 7 giorni, effettuando un aggiustamento della dose in base alla clearance giornaliera del paziente e dei livelli di Fattore VIII desiderati.

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolati in base all’efficacia clinica nel singolo caso. In determinate circostanze possono essere necessarie quantità maggiori di quelle calcolate, in particolare per quanto riguarda la dose iniziale. Durante il trattamento, si consiglia un’adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII in modo da stabilire la dose da somministrare e la frequenza alla quale ripetere le infusioni. In particolare, nel caso di interventi di chirurgia maggiore è indispensabile l’attento controllo della terapia sostitutiva tramite l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta al fattore VIII può variare nei singoli pazienti, dimostrando emivite e recuperi diversi. Infusione continua Per il calcolo della velocità d’infusione iniziale, l’eliminazione può essere calcolata costruendo una curva di decadimento prima dell’intervento oppure partendo da un valore medio della popolazione (3,0–3,5 mL/h/kg) e poi effettuando il relativo aggiustamento. Velocità di infusione (in UI/kg/h) = clearance (in mL/h/kg) × il livello desirato di Fattore VIII (in UI/mL). Per l’infusione continua, la stabilità clinica ed in vitro è stata dimostrata usando pompe portatili con serbatoio in PVC. KOGENATE Bayer contiene un basso livello di polisorbato 80 come eccipiente, che notoriamente aumenta la velocità di estrazione del di–(2–etilesil)ftalato (DEHP) da materiali di polivinil–cloruro (PVC). Questo elemento dev’essere preso in considerazione nel caso di una somministrazione mediante infusione continua. Profilassi Per la profilassi a lungo termine dei sanguinamenti in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi abituali sono da 20 a 40 UI di KOGENATE Bayer per kg di peso corporeo ad intervalli di 2–3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli tra le somministrazioni più brevi o dosi più elevate. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di KOGENATE Bayer sono state stabilite nei bambini di tutte le età. I dati sono stati ottenuti da studi clinici su 61 bambini sotto i 6 anni di età e da studi non interventistici su bambini di tutte le età. Pazienti con inibitori Nei pazienti dev’essere controllato lo sviluppo degli inibitori del fattore VIII. Se non si raggiungono gli attesi livelli di attività plasmatica del fattore VIII, o se l’emorragia non è controllata da una dose idonea, dev’essere condotta un’analisi per determinare la presenza di inibitori del fattore VIII. Se sono presenti inibitori a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (UB) per mL, una somministrazione aggiuntiva di fattore VIII della coagulazione ricombinante può neutralizzare l’inibitore e permettere la continuazione di una terapia clinicamente efficace con KOGENATE Bayer. Tuttavia, in presenza di inibitori, le dosi necessarie sono variabili e devono essere aggiustate in base alla risposta clinica e al controllo dell’attività plasmatica del fattore VIII. Nei pazienti con titoli di inibitori superiori a 10 UB o con elevata risposta anamnestica, si deve considerare l’uso di un concentrato (attivato) del complesso della protrombina (PCC) o di preparazioni di fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa). Queste terapie devono essere condotte da medici con esperienza nella cura dei pazienti con emofilia. Modo di somministrazione Uso endovenoso KOGENATE Bayer iniettato per via endovenosa per 2 o 5 minuti. La velocità di somministrazione dev’essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di iniezione: 2 mL/min). Infusione continua KOGENATE Bayer può essere infuso mediante infusione continua. La velocità d’infusione deve essere calcolata in base all’eliminazione (clearance) ed al livello desiderato di Fattore VIII Esempio: per un paziente del peso di 75 kg con una clearance di 3 mL/h/kg, la velocità d’infusione iniziale dovrebbe essere di 3 UI/h/kg per ottenere un livello di FVIII del 100%. Per il calcolo dei mL/ora, moltiplicare la velocità d’infusione in UI/h/kg per i kg di peso corporeo/concentrazione della soluzione (UI/mL). Tabella 2: Esempio di calcolo della velocità d’infusione per un’infusione continua dopo un’iniziale infusione in bolo

	Livello plasmatico desiderato di FVIII	Velocità di infusione UI/h/kg	Velocità di infusione per paziente di 75 kg mL/h
Clearance: 3 mL/h/kg			Concentrazioni della soluzione di rFVIII
			100 UI/mL	200 UI/mL	400 UI/mL
	100 % (1 UI/mL)	3,0	2,25	1,125	0,56
	60 % (0,6 UI/mL)	1,8	1,35	0,68	0,34
	40 % (0,4 UI/mL)	1,2	0,9	0,45	0,225

In condizioni di clearance accelerata, come durante emorragie imponenti o danno esteso dei tessuti durante gli interventi chirurgici, possono essere necessarie velocità di infusione più elevate. Dopo le prime 24 ore di infusione continua, la clearance deve essere ricalcolata ogni giorno, usando l’equazione per lo stato stazionario con il livello misurato di FVIII e la velocità d’infusione, con la seguente equazione: clearance = velocità di infusione/livello attuale di FVIII. Durante l’infusione continua, la sacca d’infusione deve essere cambiata ogni 24 ore. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.