Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di trastuzumab emtansine è stata valutata in 1871 pazienti con tumore mammario coinvolti negli studi clinici. In questa popolazione di pazienti: • le più comuni reazioni avverse al farmaco (ADR) gravi (>0.5% dei pazienti) sono state emorragia, piressia, dispnea, dolore muscoloscheletrico, trombocitopenia, dolore addominale e vomito; • le più comuni ADR (≥ 25%) rilevate con trastuzumab emtansine sono state nausea, affaticamento e cefalea. La maggior parte delle ADR riferite è stata di grado 1 o 2; • le più comuni ADR di grado ≥ 3 (> 2%) secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) sono state trombocitopenia, aumento delle transaminasi, anemia, neutropenia, affaticamento, ipokaliemia, dolore muscoloscheletrico ed emorragia. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 6 sono riportate le ADR rilevate in 1871 pazienti trattati con trastuzumab emtansine. Le ADR sono elencate di seguito in base alle categorie di frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza e di SOC, le reazioni avverse sono riferite in ordine di gravità decrescente. Le ADR sono state riferite utilizzando il sistema NCI-CTCAE per la valutazione della tossicità. Tabella 6 Tabella delle ADR rilevate in pazienti trattati con trastuzumab emtansine

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, anemia	Neutropenia, leucopenia
Disordini del sistema immunitario		Ipersensibilità al farmaco
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia periferica, cefalea,	Capogiri disgeusia, compromissione della memoria
Patologie dell’occhio		Xeroftalmia, congiuntivite, visione offuscata, aumento della lacrimazione
Patologie cardiache		Disfunzione del ventricolo sinistro
Patologie vascolari	Emorragia	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi, tosse, dispnea		Polmonite (ILD)
Patologie gastrointestinali	Stomatite, diarrea, vomito, nausea, stipsi, bocca secca, dolore addominale	Dispepsia, sanguinamento gengivale
Patologie epatobiliari			Epatotossicità, insufficienza epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, ipertensione portale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	Prurito, alopecia, patologia delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscolo- scheletrico, artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, piressia, astenia, brividi	Edema periferico	Stravaso in sede di iniezione
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi	Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Reazioni correlate all’infusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento delle transaminasi (AST/ALT) È stato osservato un aumento delle transaminasi sieriche (di grado 1-4) durante il trattamento con trastuzumab emtansine negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti delle transaminasi sono stati generalmente transitori. È stato osservato un effetto cumulativo di trastuzumab emtansine sulle transaminasi, che si è generalmente risolto quando si è interrotto il trattamento. Aumenti delle transaminasi sono stati riferiti nel 24,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici. Un aumento di grado 3 o 4 dei valori di AST e ALT è stato riportato rispettivamente nel 4,2% e nel 2,7% dei pazienti; generalmente tale aumento si è manifestato durante i primi cicli di trattamento (1-6). In generale, gli eventi epatici di grado ≥ 3 non erano associati a un esito clinico sfavorevole; i successivi valori di follow-up hanno mostrato la tendenza ad un miglioramento fino a intervalli che hanno consentito al paziente di proseguire lo studio e continuare a ricevere il trattamento in studio alla stessa dose o a una dose ridotta. Non sono state osservate correlazioni tra l’esposizione a trastuzumab emtansine (AUC), concentrazione sierica massima (C_max) di trastuzumab emtansine, esposizione totale (AUC) a trastuzumab emtansine o C_max di DM1 e gli aumenti delle transaminasi. Per le modifiche della dose in presenza di un aumento delle transaminasi, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Disfunzione del ventricolo sinistro Una disfunzione del ventricolo sinistro è stata riportata nel 2,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine. La maggior parte degli eventi è consistita in una riduzione asintomatica di grado 1 o 2 del valore LVEF. Eventi di grado 3 o 4 sono stati riportati nello 0,4% dei pazienti. Nei pazienti con LVEF ≤ 45% si raccomanda un monitoraggio supplementare della LVEF (vedere Tabella 5 nel paragrafo 4.2 per le specifiche modifiche della dose). Reazioni correlate all’infusione Le reazioni correlate all’infusione sono caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. Reazioni correlate all’infusione sono state riportate nel 4,0% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine; nella fattispecie, sono stati riportati seieventi di grado 3 e nessun evento di grado 4. Le reazioni correlate all’infusione si sono risolte in un arco temporale variabile da diverse ore/ a un giorno dopo il termine dell’infusione. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna correlazione con la dose. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Reazioni di ipersensibilità È stata riportata ipersensibilità nel 2,6% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine e sono stati segnalati un evento di grado 3 e uno di grado 4. In generale, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di severità lieve o moderata e si è risolta con il trattamento. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni di ipersensibilità, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Emorragia Negli studi clinici l’incidenza di eventi emorragici severi (grado ≥ 3) si è manifestata nel 2,2% di tutti i pazienti trattati con trastuzumab emtansine. In alcuni dei casi osservati i pazienti erano affetti da trombocitopenia o erano anche in trattamento anticoagulante o antiaggregante, in altri non vi erano noti fattori di rischio aggiuntivi. Sono stati osservati casi di eventi emorragici con esito fatale. Trombocitopenia Nel 24,9% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine è stata riportata trombocitopenia o riduzione della conta piastrinica, che è stata inoltre la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento (2,6%). La maggior parte dei pazienti ha manifestato un evento di grado 1 o 2 (≥ 50.000/mm³), con il nadir registrato entro il giorno 8 e un generale miglioramento al grado 0 o 1 (≥ 75.000/mm³) entro la successiva dose programmata. Negli studi clinici l’incidenza e la severità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici. Indipendentemente dalla razza, l’incidenza di eventi di grado 3 o 4 (< 50.000/mm³) è stata dell’8,7% nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine. Per le modifiche della dose in presenza di trombocitopenia, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Immunogenicità Come con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità di una risposta immunitaria a trastuzumab emtansine. 836 pazienti di sei studi clinici sono stati valutati in diversi punti temporali per rilevare la presenza di risposte anticorpali alla terapia (ATA) con trastuzumab emtansine. Dopo la somministrazione, il 5,3% (44/836) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-trastuzumab emtansine in uno o più punti temporali di rilevazione post-somministrazione. Non si conosce ancora la significatività clinica degli anticorpi anti-trastuzumab emtansine. Stravaso Reazioni secondarie a stravaso sono state osservate negli studi clinici con trastuzumab emtansine. Tali reazioni sono state generalmente lievi o moderate e hanno incluso eritema, dolorabilità, irritazione cutanea, dolore o gonfiore in sede d’infusione. Queste reazioni sono state osservate più frequentemente nelle 24 ore successive all’infusione. Attualmente non si dispone di un trattamento specifico per lo stravaso di trastuzumab emtansine. Anomalie nei parametri di laboratorio La tabella 7 illustra le anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio clinico TDM4370g/BO21977. Tabella 7 Anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio TDM4370g/BO21977

Parametro	Trastuzumab emtansine
	Tutti i gradi (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Epatiche
Aumento della bilirubina	21	< 1	0
Aumento dell’AST	98	8	< 1
Aumento dell’ALT	82	5	< 1
Ematologiche
Riduzione delle piastrine	85	14	3
Riduzione dell’emoglobina	63	5	1
Riduzione dei neutrofili	41	4	< 1
Potassio
Riduzione del potassio	35	3	< 1

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.