Riassunto del profilo di sicurezza Oltre 1400 pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 0,125 mg di JETREA in studi clinici interventistici. Tutte le reazioni avverse sono state di tipo oculare. In 3 studi clinici con follow-up da 6 mesi (TG MV 006 e TG MV 007) a 24 mesi (TG MV 014), le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state miodesopsie del vitreo, dolore oculare, fotopsia e cromatopsia nonché emorragia congiuntivale a causa dell’iniezione. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nella prima settimana dopo l’iniezione. La maggioranza di queste reazioni è stata non grave, di intensità da lieve a moderata e si è risolta entro 2-3 settimane. Informazioni sulla risoluzione di specifici eventi come la cromatopsia e variazione dell’ERG possono essere trovate nel relativo paragrafo della sezione ‘descrizione di alcune reazioni avverse selezionate’. Le reazioni avverse più rilevanti clinicamente includevano cecità transitoria, lacerazione retinica, distacco della retina, sublussazione del cristallino e progressione del foro maculare. Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente riassume le reazioni avverse riportate nell’occhio trattato negli studi clinici e/o durante l’esperienza post-marketing. Sono stati riportati anche sintomi visivi nell’occhio controlaterale o bilateralmente. Le reazioni avverse con una ragionevole possibilità di casualità data dalla procedura di iniezione o da JETREA sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza secondo MedDRA, con la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Patologie dell’occhio	Molto comune: miodesopsie del vitreo, dolore oculare, emorragia congiuntivale, cromatopsia*
	Comune: ridotta acuità visiva*, compromissione della visione1), difetto del campo visivo2), visione offuscata, emorragia retinica, emorragia vitreale, foro maculare*, degenerazione maculare, degenerazione retinica, edema maculare3), edema retinico4), epiteliopatia del pigmento retinico, metamorfopsia, edema congiuntivale, edema palpebrale, vitrite, cellule nella camera anteriore, flogosi nella camera anteriore, irite, fotopsia, iperemia congiuntivale, iperemia oculare, distacco del vitreo, irritazione oculare, secchezza oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, prurito oculare, fastidio oculare, fotofobia, aumento della lacrimazione
	Non comune: cecità transitoria, sublussazione del cristallino*, lacerazione retinica*5), distacco della retina*5) cecità notturna,compromissione del riflesso pupillare, diplopia, ifema, miosi, pupille disuguali, abrasione corneale, infiammazione della camera anteriore, infiammazione oculare, irritazione congiuntivale
Esami diagnostici	Molto comune: retinogramma alterato*, alterazione del test della percezione dei colori†
	Comune: aumento della pressione intraoculare, riflesso maculare alterato, tomografia a coerenza ottica (OCT) alterata*

^* vedere paragrafo “descrizione di alcune reazioni avverse selezionate” ¹⁾ incluso offuscamento della visione ²⁾ incluso scotoma ³⁾ incluso edema maculare cistoide ⁴⁾ incluso fluido sottoretinico ⁵⁾ eventi occorsi prima della vitrectomia ^† uso del test della percezione dei colori Roth 28-hue. Vedere anche paragrafo 4.4. Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate Riduzione dell’acuità visiva Negli studi pivotal di fase III controllati contro placebo (TG-MV-006 e TG-MV-007), il 7,7% dei pazienti trattati con JETREA ed il 1,6% dei pazienti trattati con placebo ha riportato un netto calo di ≥ 2-linee (≥ 10 lettere ETDRS) della migliore acuità visiva corretta nella prima settimana postiniezione, senza alcuna spiegazione alternativa per il cambio. La diminuzione dell’acuità visiva si è risolta alla fine degli studi per la maggior parte dei pazienti trattati con JETREA (80,6%) ma ci sono stati alcuni pazienti che non hanno recuperato nonostante la vitrectomia. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 22 giorni. Nello studio TG-MV-014, il 2,8% dei pazienti trattati con JETREA e l’1,4% dei pazienti del gruppo sham ha riportato un netto calo di ≥ 2-linee nella BVCA durante la prima settimana dopo l’iniezione. Dei 4 pazienti trattati con JETREA con netta diminuzione dell’acuità visiva, 3 hanno recuperato dopo vitrectomia. Vedere paragrafo 4.4 per le raccomandazioni di monitoraggio. Cromatopsia (inclusa discromatopsia e test della percezione dei colori alterato) Sono state riferite alterazioni nella percezione dei colori (inclusa una visione giallastra ed un test della percezione dei colori Roth 28hue alterato) come reazione avversa molto comune in pazienti ai quali è stato iniettato JETREA. La maggior parte degli eventi sono stati non gravi, lievi e generalmente si sono risolti spontaneamente. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 3 mesi. Retinogramma anomalo Sono state riferite variazioni elettroretinografiche (ERG) (diminuzione dell’ampiezza delle onde a e b) come reazione avversa molto comune in pazienti ai quali è stato iniettato JETREA; nella maggior parte dei casi sono state riportate anche diminuzione della visione e cromatopsia. Nello studio TG-MV-014, un sotto gruppo di 40 pazienti trattati con JETREA sono stati sottoposti sistematicamente al test ERG; le variazioni che si erano sviluppate in 16 dei 40 pazienti si sono risolte nella maggior parte dei pazienti (13 su 16). Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 6 mesi. Le variazioni ERG non erano predittive di esiti negativi in termini di acuità visiva, l’acuità visiva è migliorata o è rimasta stabile rispetto al basale in 15 pazienti su 16. Rotture della retina (lacerazione e distacco) Negli studi pivotal controllati con placebo di fase III (TG MV 006 e TG MV 007) sono state segnalate rotture della retina (lacerazioni e distacco) nell’1,9% dei pazienti ai quali è stato iniettato JETREA contro il 4,3% di quelli ai quali è stato iniettato placebo. La maggior parte di questi eventi si è verificata in entrambi i gruppi durante o dopo la vitrectomia. L’incidenza di distacchi della retina osservati prima della vitrectomia è stata dello 0,4% nel gruppo JETREA, e nessuno nel gruppo placebo, mentre l’incidenza delle lacerazioni retiniche (senza distacco) osservate prima della vitrectomia è stata dello 0,2% nel gruppo JETREA e dello 0,5% nel gruppo placebo. Nello studio TGMV-014 la lacerazione retinica è stata riportata nel 1,4% dei pazienti trattati con JETREA e nel 6,8% nei pazienti del gruppo sham; l’incidenza del distacco di retina è stata del 1,4% in entrambi i bracci. Nel gruppo sham, non si è verificato nessun evento prima della vitrectomia. Nel gruppo JETREA, 1 paziente (0,7%) ha manifestato lacerazione retinica e distacco di retina tra il giorno 0 ed il giorno 7 dopo l’iniezione. Foro maculare Negli studi pivotal di fase III controllati contro placebo (TG MV 006 e TG MV 007), sono stati riferiti casi di foro maculare (inclusi sia progressione che nuova insorgenza) nel 6,7% di tutti i pazienti ai quali è stato iniettato JETREA contro il 9,6% di quelli ai quali è stato iniettato placebo al mese 6. Nello studio MV-TG-014, sono stati riportati casi di foro maculare (inclusa sia progressione che nuova insorgenza) nel 15,8% dei pazienti trattati con JETREA contro il 13,5% dei pazienti del gruppo sham al mese 24. I tassi di progressione iniziali del foro maculare a tutto spessore (fino al giorno 7 dopo l’iniezione) a livello dell’RPE (epitelio pigmentato retinico) erano più alti nei pazienti trattati con JETREA rispetto ai pazienti del gruppo sham o trattati con placebo. I tassi di progressione dopo il mese 6, tuttavia, sono stati più alti per il gruppo sham o placebo rispetto a quelli nei pazienti trattati con JETREA. Qualsiasi persistenza o progressione del foro maculare deve essere trattata secondo la prassi abituale. Sublussazione del cristallino/facodonesi È stato riportato un caso di sublussazione del cristallino/facodonesi in studi clinici su adulti e sembra essere stato probabilmente collegato al trattamento con JETREA. In uno studio pediatrico che ha esaminato JETREA come trattamento aggiuntivo alla vitrectomia, è stato riportato un caso di sublussazione in un neonato prematuro che ha ricevuto una singola iniezione intravitreale di JETREA di 0,175 mg. Si è osservata sublussazione del cristallino in 3 specie animali a concentrazioni di ocriplasmina superiori alla concentrazione clinica prevista (vedere paragrafo 5.3). In base all’attività proteolitica dell’ocriplasmina e ai risultati preclinici e clinici non si può escludere la possibilità di sublussazione del cristallino o facodonesi. Se si verifica, questo evento deve essere trattato in accordo con la pratica medica standard. Tomografia a coerenza ottica alterata Nello studio TG MV 014, una interruzione della banda segmento interno/segmento esterno (IS/OS), nota anche come zona ellissoide, era molto comune al basale nella zona centrale (65,8% nel gruppo JETREA e 62,2% nel gruppo sham). Tuttavia, dopo il trattamento, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo JETREA mostrava una modifica da una banda intatta IS/OS al basale a una banda interrotta IS/OS nella zona centrale in un secondo momento rispetto al gruppo sham (7,7% e 2,8%, rispettivamente, al giorno 28). Al di là della zona centrale, sono stati osservati aspetti anomali della banda IS/OS attribuiti a JETREA fino al 10% dei pazienti. Negli studi non interventistici e in report post commercializzazione è stata riportata un’interruzione della zona ellissoide all'interno e all'esterno della zona centrale. Nella maggior parte dei casi si è risolta entro 6 mesi. In associazione con questi eventi sono stati segnalati fluido sottoretinico e segni e sintomi di compromissione della funzione dei fotorecettori tra cui diminuzione dell'acuità visiva (in alcuni casi grave). Per le raccomandazioni sul monitoraggio vedere paragrafo 4.4. Si raccomanda osservazione di routine in tutte le situazioni precedenti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato in Appendice V.