Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno (o il suo bioequivalente di 5 mg una volta al giorno) in associazione con metformina è stata valutata in oltre 6.800 pazienti con diabete mellito di tipo 2. In studi controllati con placebo, più di 1.800 pazienti sono stati trattati con la dose terapeutica di 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (o il suo bioequivalente di 5 mg di linagliptin una volta al giorno) in associazione con metformina per ≥ 12/24 settimane. Nell’analisi aggregata di sette studi clinici controllati con placebo l’incidenza globale degli eventi avversi in pazienti trattati con placebo e metformina è risultata paragonabile a quella osservata con linagliptin 2,5 mg e metformina (54,3 e 49,0%). La sospensione della terapia a causa di eventi avversi è stata paragonabile tra pazienti che hanno ricevuto placebo e metformina e pazienti trattati con linagliptin e metformina (3,8% e 2,9%). La reazione avversa più frequentemente segnalata per linagliptin più metformina è stata la diarrea (1,6%) con una frequenza paragonabile a metformina più placebo (2,4%). L’ipoglicemia può insorgere quando Jentadueto è somministrato in associazione con sulfanilurea (≥ 1 caso su 10 pazienti). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate in tutti gli studi clinici con la combinazione linagliptin+metformina o con l’uso dei singoli componenti (linagliptin o metformina) nell’ambito di sperimentazioni cliniche o nell’ambito dell’esperienza post-marketing sono elencate di seguito in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse segnalate in precedenza con uno dei singoli principi attivi potrebbero essere potenziali reazioni avverse a Jentadueto anche se queste non sono state osservate nell’ambito di sperimentazioni cliniche con questo medicinale. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), o molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2: Reazioni avverse segnalate in pazienti che hanno ricevuto linagliptin+metformina da sola (come componenti singoli o in combinazione) o in aggiunta ad altre terapie antidiabetiche nell'ambito di studi clinici e nell'esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza della reazione avversa
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Nasofaringite	non comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità (ad esempio iperreattività bronchiale)	non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia¹	molto comune
Acidosi lattica§	molto raro
Carenza di vitamina B12 §	molto raro
Patologie del sistema nervoso
Disturbi del gusto§	comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	non comune
Patologie gastrointestinali
Appetito ridotto	non comune
Diarrea	comune
Nausea	comune
Pancreatite	raro#
Vomito	non comune
Stipsi²	non comune
Dolore addominale§	molto comune
Patologie epatobiliari
Disturbi della funzionalità epatica²	non comune
Epatite§	molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Angioedema	raro
Orticaria	raro
Eritema§	molto raro
Eruzione cutanea	non comune
Prurito	non comune
Pemfigoide bolloso	raro#
Esami diagnostici
Amilasi aumentata	non comune
Lipasi aumentata*	comune

* Sulla base degli aumenti della lipasi > 3 volte l’ULN osservati nelle sperimentazioni cliniche ^# Sulla base dello studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA), vedere anche sotto ^§ Reazioni avverse riportate in pazienti trattati con metformina come monoterapia e non osservate in pazienti trattati con Jentadueto. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto della metformina per ulteriori informazioni. ¹ Reazione avversa osservata con la combinazione Jentadueto con sulfonilurea. ² Reazione avversa osservata con la combinazione Jentadueto con insulina. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipoglicemia In uno studio linagliptin è stato somministrato in aggiunta alla terapia di metformina più sulfanilurea. Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione a una sulfanillurea, l’ipoglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente segnalato (linagliptin più metformina più sulfanilurea 23,9% e 16,0% relativo a placebo più metformina più sulfanilurea). Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione all’insulina, l’ipoglicemia è stato l’evento avverso più frequentemente segnalato, ma verificatosi con frequenza comparabile a placebo e metformina associati a insulina (linagliptin più metformina più insulina 29,5% e 30,9% nel gruppo placebo più metformina più insulina) con frequenza minore di episodi severi (che hanno necessitato di assistenza) (1,5% e 0,9%). Altre reazioni avverse Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e diminuzione dell’appetito e dolore addominale si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia con Jentadueto o con metformina cloridrato e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Come prevenzione, si raccomanda di assumere Jentadueto durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose di metformina cloridrato può inoltre migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato ad una diminuzione dell’assorbimento di vitamina B₁₂ che molto raramente può risultare in una carenza clinicamente significativa di vitamina B₁₂ (ad esempio anemia megaloblastica). Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA ha valutato la sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto a placebo in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare (CV) aumentato evidenziato da storia precedente di comprovata malattia macrovascolare o renale (vedere paragrafo 5.1). Lo studio ha coinvolto 3.494 pazienti trattati con linagliptin (5 mg) e 3.485 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA_1c e fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi ed eventi avversi gravi nei pazienti che ricevevano linagliptin è stata simile a quella dei pazienti che ricevevano placebo. I dati di sicurezza ottenuti in questo studio sono risultati in linea con il profilo di sicurezza già noto di linagliptin. Nella popolazione trattata, eventi ipoglicemici severi (che hanno necessitato di assistenza) sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano sulfanilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,0% in quelli trattati con linagliptin e dell’1,7% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano insulina al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 4,4% in quelli trattati con linagliptin e del 4,9% in quelli trattati con placebo. Nel periodo di osservazione globale dello studio, è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CARMELINA, è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.