Il trattamento con vinflunina deve essere iniziato sotto la responsabilità di un medico qualificato nell’utilizzo della chemioterapia antitumorale ed è riservato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Prima di ogni ciclo, deve essere effettuato un adeguato monitoraggio dell’emocromo per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC), le piastrine e l’emoglobina poiché neutropenia, trombocitopenia e anemia sono reazioni avverse frequenti di vinflunina. Posologia La dose raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti ogni 3 settimane. In caso di performance status WHO/ECOG (PS) pari a 1 o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, il trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest’ultima dovrà essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli. Co–trattamenti raccomandati Al fine di prevenire la stipsi, si raccomandano lassativi e misure dietetiche, comprendenti idratazione per via orale, dal giorno 1 al giorno 5 o 7 dopo ogni somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.4). Ritardo della somministrazione della dose o interruzione dovuti a tossicità Tabella 1: Ritardo della somministrazione della dose per cicli successivi dovuto a tossicità

Tossicità	Giorno 1 della somministrazione del trattamento
Neutropenia (ANC < 1.000/mm³) o Trombocitopenia (piastrine < 100.000/mm³)	– Ritardare fino al recupero (ANC ≥ 1.000/mm³ e piastrine ≥ 100.000/mm³) e regolare la dose se necessario (vedere tabella 2)
	– Interruzione se il recupero non è avvenuto entro 2 settimane
Tossicità d’organo: moderata, grave o potenzialmente letale	– Ritardare fino al recupero a tossicità lieve o assenza di tossicità, o allo stato basale iniziale e regolare la dose se necessario (vedere tabella 2)
	– Interruzione se il recupero non è avvenuto entro 2 settimane
Ischemia cardiaca in pazienti con precedente storia di infarto miocardico o angina pectoris	– Interruzione

Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità Tabella 2: Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità

Tossicità	Aggiustamento della dose
(NCI CTC v2.0)*	Dose iniziale di Vinflunina 320 mg/m²			Dose iniziale di Vinflunina 280 mg/m²
	Primo evento	2° evento consecutivo	3° evento consecutivo	Primo evento	2° evento consecutivo
Neutropenia di Grado 4 (ANC<500/mm³)> 7 giorni	280 mg/m²	250 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento	250 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento
Neutropenia Febbrile (ANC<1.000/mm3 e febbre ≥ 38,5° C)
Mucosite o stipsi di Grado 2 ≥ 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata¹
Qualsiasi altra tossicità di Grado ≥ 3 (grave o potenzialmente letale) (tranne vomito o nausea di Grado 3²)

* Criteri Comuni di Tossicità Versione 2.0 del National Cancer Institute (NCI–CTC v 2.0) ¹Stipsi di Grado 2 secondo NCI CTC è definita come necessitante di lassativi, di Grado 3 come stitichezza ostinata che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. Mucosite di Grado 2 è definita come "moderata", di Grado 3 come "grave" e di Grado 4 come "potenzialmente letale". ² Nausea di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come nessuna assunzione significativa, necessitante di fluidi per via endovenosa. Vomito di Grado 3 è definito come ≥ 6 episodi in 24 ore oltre il pretrattamento, o necessità di fluidi per via endovenosa. Popolazioni particolari Pazienti con compromissione epatica E’ stato completato uno studio di farmacocinetica e tollerabilità di Fase I in pazienti con funzionalità epatica alterata (vedere paragrafo 5.2).La farmacocinetica di vinflunina non era modificata in questi pazienti, tuttavia, in base a variazioni dei parametri biologici epatici a seguito della somministrazione di vinflunina (gamma glutamil transferasi (GGT), transaminasi, bilirubina) si raccomanda un aggiustamento della dose secondo quanto segue: • Nessun aggiustamento della dose è necessario in pazienti: – con un tempo di protrombina >70% NV (Valori Normali) e che presentano almeno uno dei seguenti criteri: [ULN (Limite superiore della normalità) <bilirubina ≤ 1.5xULN e/o 1.5xULN <transaminasi ≤ 2.5xULN e/o ULN <GGT ≤ 5xULN] – con transaminasi ≤ 2.5 x ULN (< 5 x ULN solo in caso di metastasi epatiche) – La dose raccomandata di vinflunina è di 250 mg/m² somministrata una volta ogni 3 settimane in pazienti con lieve compromissione epatica (Child–Pugh di grado A) o in pazienti con un tempo di protrombina ≥ 60% NV e 1.5xULN <bilirubina ≤ 3xULN e che presentano almeno uno dei seguenti criteri: [transaminasi >ULN e/o GGT >5xULN]. – La dose raccomandata di vinflunina è di 200 mg/m² somministrata una volta ogni 3 settimane in pazienti con compromissione epatica moderata (Child–Pugh di grado B) o in pazienti con un tempo di protrombina ≥ 50% NV e bilirubina >3xULN e transaminasi >ULN e GGT >ULN. Vinflunina non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (Child–Pugh di grado C), o in pazienti con un tempo di protrombina <50% NV o con bilirubina >5xULN o con transaminasi isolate > 2.5xULN (≥5xULN solo in caso di metastasi epatiche) o con GGT >15xULN. Pazienti con compromissione renale In studi clinici sono stati inclusi e trattati alla dose raccomandata pazienti con clearance della creatinina (CrCl) > 60 mL/min. Nei pazienti con compromissione renale moderata (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min), la dose raccomandata è 280 mg/m² una volta ogni 3 settimane. Nei pazienti con compromissione renale grave (20 mL/min ≤ CrCl <40 mL/min) la dose raccomandata è 250 mg/m² una volta ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2). Per ulteriori cicli, in caso di tossicità, la dose deve essere aggiustata secondo la tabella 3 sottostante. Pazienti anziani (≥75 anni) In pazienti di età inferiore a 75 anni non è richiesta alcuna modifica della dose correlata all’età (vedere paragrafo 5.2) Le dosi raccomandate in pazienti di almeno 75 anni di età sono le seguenti: – In pazienti di almeno 75 anni ma di età inferiore agli 80 anni, la dose di vinflunina da somministrare è di 280 mg/m² ogni 3 settimane – In pazienti di 80 anni e di età superiore, la dose di vinflunina da somministrare è di 250 mg/m² ogni 3 settimane. Per ulteriori cicli, in caso di tossicità, la dose deve essere aggiustata secondo la tabella 3 sottostante: Tabella 3: Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità in pazienti con compromissione renale o in pazienti anziani

Tossicità (NCI CTC v 2.0)*	Aggiustamento della dose
	Dose iniziale di Vinflunina 280 mg/m²		Dose iniziale di Vinflunina 250 mg/m²
	Primo evento	2° evento consecutivo	Primo evento	2° evento consecutivo
Neutropenia di Grado 4 (ANC<500/mm³) >7 giorni	250 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento	225 mg/m²	Interruzione definitiva del trattamento
Neutropenia Febbrile (ANC <1.000/mm3 e febbre ≥ 38,5 °C)
Mucosite o stipsi di Grado 2 ≥ 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata¹
Qualsiasi altra tossicità di Grado ≥ 3 (grave o potenzialmente letale) (Tranne vomito o nausea di Grado 3²)

* Criteri Comuni di Tossicità Versione 2.0 del National Cancer Institute (NCI–CTC v 2.0) ¹ Stipsi di Grado 2 secondo NCI CTC è definita come come necessitante di lassativi, di Grado 3 come stitichezza ostinata che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. Mucosite di Grado 2 è definita come "moderata", di Grado 3 come "grave" e di Grado 4 come "potenzialmente letale". ² Nausea di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come nessuna assunzione significativa, necessitante di fluidi per via endovenosa. Vomito di Grado 3 è definito come ≥ 6 episodi in 24 ore oltre il pretrattamento, o necessità di fluidi per via endovenosa. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Javlor nella popolazione pediatrica. Modalità di somministrazione Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale. Javlor deve essere diluito prima della somministrazione. Javlor è esclusivamente monouso. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6. Javlor DEVE essere somministrato ESCLUSIVAMENTE per via endovenosa. Javlor deve essere somministrato mediante infusione endovenosa di 20 minuti e NON con rapido bolo endovenoso. Per la somministrazione di vinflunina è possibile utilizzare accessi periferici oppure un catetere venoso centrale. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può provocare irritazione venosa (vedere paragrafo 4.4). In caso di vene piccole o sclerotizzate, di linfoedema o di venipuntura recente della stessa vena è preferibile utilizzare un catetere centrale. Al fine di evitare stravasi è importante assicurarsi che l’ago sia introdotto correttamente prima di iniziare l’infusione. Per lavare la vena, la somministrazione di Javlor diluito dovrebbe essere sempre seguita da almeno un uguale volume di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione per infusione o di glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione. Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.