Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione della sicurezza è basata su un totale di 982 pazienti (con MF o PV) trattati con Jakavi in studi di fase 2 e 3. Mielofibrosi Nel periodo randomizzato dei due studi registrativi, COMFORT-I e COMFORT-II, la durata mediana dell’esposizione a Jakavi è stata di 10,8 mesi (range 0,3-23,5 mesi). La maggior parte dei pazienti (68,4%) è stata trattata per almeno 9 mesi. Dei 301 pazienti, 111 (36,9%) avevano una conta piastrinica al basale compresa tra 100.000/mm³ e 200.000/mm³ e 190 (63,1%) avevano una conta piastrinica al basale >200.000/mm³. In questi studi clinici, la sospensione a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nell’11,3% dei pazienti. Le reazioni avverse al medicinale più frequentemente segnalate sono state trombocitopenia e anemia. Le reazioni avverse al medicinale di tipo ematologico (ogni grado del Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) comprendevano anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) e neutropenia (16,6%). Anemia, trombocitopenia e neutropenia sono effetti correlati alla dose. Le tre reazioni avverse al medicinale di tipo non ematologico più frequenti sono state lividi (21,3%), capogiri (15,3%) e mal di testa (14,0%). Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti sono state aumento dell’alanina aminotransferasi (27,2%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (19,9%) e ipercolesterolemia (16,9%). Negli studi clinici di fase 3 nella MF, non sono stati osservati ipercolesterolemia o aumento dell’aspartato aminotransferasi di grado 3 o 4 CTCAE né aumento dell’alanina aminotransferasi di grado 4 CTCAE. Sicurezza a lungo termine: Dati di sicurezza a lungo termine dai due studi registrativi di fase 3 sono stati valutati in 457 pazienti con MF che sono stati trattati con ruxolitinib, che includevano i pazienti inizialmente randomizzati a ruxolitinib (n=301; esposizione 0,3-68,1 mesi, esposizione mediana 33,4 mesi) e i pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il cross-over dai trattamenti di controllo (n=156; esposizione: 0,5-59,8 mesi, esposizione mediana 25,0 mesi). La frequenza cumulativa degli eventi avversi in questi studi è aumentata proporzionalmente all’aumento del tempo di follow-up. Con questi dati aggiornati, l’interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata osservata nel 27,4% dei pazienti trattati con ruxolitinib. Policitemia vera La sicurezza di Jakavi è stata valutata in 184 pazienti con PV in due studi randomizzati, controllati, in aperto, lo studio di fase 3 RESPONSE e lo studio di fase 3b RESPONSE 2. Le reazioni avverse al medicinale elencate qui sotto riflettono il periodo di studio randomizzato (fino alla settimana 32 per il RESPONSE e fino alla settimana 28 per il RESPONSE 2) con equivalente esposizione a ruxolitinib e alla migliore terapia disponibile. La durata mediana dell’esposizione a Jakavi durante i periodi di studio randomizzato è stata di 7,85 mesi (range 0,03-7,85 mesi). La sospensione del trattamento a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 2,2% dei pazienti. Le reazioni avverse ematologiche (ogni grado CTCAE) comprendevano anemia (40,8%) e trombocitopenia (16,8%). Anemia o trombocitopenia di grado 3 e 4 CTCAE sono state riportate rispettivamente nell’1,1% o nel 3,3%. Le tre reazioni avverse non ematologiche più frequenti sono state capogiri (9,2%), stipsi (8,7%) e ipertensione (6,5%). Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti (ogni grado CTCAE) identificate come reazioni avverse sono state aumento dell’aspartato aminotransferasi (26,1%), aumento dell’alanina aminotransferasi (22,3%) e ipercolesterolemia (20,7%). Queste sono state tutte di grado 1 e 2 CTCAE con l’eccezione di un evento di aumento dell’alanina aminotransferasi di grado 3 CTCAE. La sicurezza a lungo termine è stata valutata utilizzando dati dai due studi di fase 3, inclusi dati da pazienti inizialmente randomizzati a ruxolitinib (n=184; esposizione 0,03-43,5 mesi, esposizione mediana 18,9 mesi) e pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il cross-over dai trattamenti di controllo (n=149; esposizione 0,2-33,5 mesi, esposizione mediana 12,0 mesi). Con una più lunga esposizione, la frequenza cumulativa degli eventi avversi è aumentata ma non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Quando aggiustati per l’esposizione, i tassi degli eventi avversi sono stati generalmente comparabili con quelli osservati durante i periodi comparativi degli studi randomizzati. Tabella delle reazioni avverse al medicinale dagli studi clinici Nel programma degli studi clinici, la severità delle reazioni avverse al medicinale è stata valutata sulla base dei CTCAE, che definiscono grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = severo e grado 4 = che mette in pericolo di vita. Le reazioni avverse al medicinale dagli studi clinici (Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza. Inoltre, per ogni reazione avversa al medicinale, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Tabella 1 Categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale riportate negli studi di fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Reazione avversa al medicinale	Categoria di frequenza per pazienti con MF	Categoria di frequenza per pazienti con PV
Infezioni ed infestazioni
Infezioni del tratto urinarioa,d	Molto comune	Comune
Polmonite	Comune	-
Herpes zostera,d	Comune	Comune
Sepsi	Comune	-
Tubercolosie	Non comune	-
Patologie del sistema emolinfopoieticob,d
Anemiab	-	-
Grado 4 CTCAEc (<6.5g/dl)	Molto comune	Non comune
Grado 3 CTCAEc (<8.0 - 6.5g/dl)	Molto comune	Non comune
Ogni grado CTCAEc	Molto comune	Molto comune
Trombocitopenia b
Grado 4 CTCAEc (<25,000/mm³)	Comune	Non comune
Grado 3 CTCAEc (50,000 - 25,000/mm³)	Comune	Comune
Ogni grado CTCAEc	Molto comune	Molto comune
Neutropeniab
Grado 4 CTCAEc (<500/mm³)	Comune	-
Grado 3 CTCAEc (<1,000 - 500/mm³)	Comune	-
Ogni grado CTCAEc	Molto comune	-
Sanguinamento (ogni sanguinamento, compreso sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri sanguinamenti)	Molto comune	Molto comune
Sanguinamento intracranico	Comune	-
Sanguinamento gastrointestinale	Comune	-
Lividi	Molto comune	Molto comune
Altri sanguinamenti (incluse epistassi, emorragia post-intervento ed ematuria)	Comune	Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Aumento di pesoa	Molto comune	Comune
Ipercolesterolemiab Gradi 1 e 2 CTCAEc	Molto comune	Molto comune
Ipertrigliceridemiab Grado 1 CTCAEc	-	Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiria	Molto comune	Molto comune
Mal di testaa	Molto comune	-
Patologie gastrointestinali
Flatulenzaa	Comune	-
Stipsia	-	Comune
Patologie epatobiliari
Alanina aminotransferasi aumentatab
Grado 3 CTCAEc (> 5x - 20x LSN)	Comune	Non comune
Ogni grado CTCAEc	Molto comune	Molto comune
Aspartato aminotransferasi aumentatab
Ogni grado CTCAEc	Molto comune	Molto comune
Patologie vascolari
Ipertensionea	-	Molto comune
a La frequenza si basa sui dati degli eventi avversi.
- Un soggetto con multipli episodi di una reazione avversa al medicinale (adverse drug reaction, ADR) è conteggiato solo una volta in quella categoria di ADR.
- ADRs segnalate durante il trattamento o fino a 28 giorni dopo la fine del trattamento.
b La frequenza si basa sui valori di laboratorio.
- Un soggetto con multipli episodi di una ADR è conteggiato solo una volta in quella categoria di ADR.
- ADRs segnalate durante il trattamento o fino a 28 giorni dopo la fine del trattamento.
c Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 3.0; grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = severo, grado 4 = che mette in pericolo di vita
d Queste ADRs sono discusse nel testo.
e La frequenza si basa su tutti i pazienti esposti a ruxolitinib negli studi clinici (N=4755)

Alla sospensione, i pazienti con MF possono accusare un ritorno dei sintomi della MF come stanchezza, dolore alle ossa, febbre, prurito, sudorazione notturna, splenomegalia sintomatica e perdita di peso. Negli studi clinici nella MF il punteggio totale dei sintomi della MF è ritornato gradualmente al valore basale entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate Anemia Negli studi clinici di fase 3 nella MF, il tempo mediano di insorgenza del primo evento di anemia di grado CTCAE 2 o maggiore è stato di 1,5 mesi. Un paziente (0,3%) ha interrotto il trattamento a causa dell’anemia. Nei pazienti trattati con ruxolitinib la diminuzione media dell’emoglobina ha raggiunto un nadir di circa 10 g/l al di sotto del basale dopo 8-12 settimane di terapia e poi il valore è risalito gradualmente per raggiungere un nuovo steady state di circa 5 g/l al di sotto del basale. Questo andamento è stato osservato nei pazienti indipendentemente dall’aver ricevuto trasfusioni durante la terapia. Nello studio COMFORT-I, randomizzato, controllato verso placebo, il 60,6% dei pazienti con MF trattati con Jakavi ed il 37,7% dei pazienti con MF trattati con placebo ha ricevuto trasfusioni di globuli rossi durante il trattamento randomizzato. Nello studio COMFORT-II, la frequenza delle trasfusioni di globuli rossi concentrati è stata del 53,4% nel braccio con Jakavi e del 41,1% nel braccio con la migliore terapia disponibile. Nel periodo randomizzato degli studi registrativi, l’anemia è stata meno frequente nei pazienti con PV che nei pazienti con MF (40,8% verso 82,4%). Gli eventi di grado 3 e 4 CTCAE sono stati riportati nel 2,7% della popolazione con PV, mentre nei pazienti con MF la frequenza è stata del 42,56%. Trombocitopenia Negli studi clinici di fase 3 nella MF, nei pazienti che hanno sviluppato trombocitopenia di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di circa 8 settimane. La trombocitopenia è stata generalmente reversibile con la riduzione della dose o con l’interruzione della dose. Il tempo mediano di ritorno della conta piastrinica al di sopra di 50.000/mm³ è stato di 14 giorni. Durante il periodo di studio randomizzato, trasfusioni piastriniche sono state somministrate al 4,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e al 4,0% dei pazienti trattati con i regimi di controllo. L’interruzione del trattamento a causa di trombocitopenia si è verificata nello 0,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nello 0,9% dei pazienti trattati con i regimi di controllo. I pazienti con una conta piastrinica da 100.000/mm³ a 200.000/mm³ prima di iniziare ruxolitinib hanno avuto con maggior frequenza trombocitopenia di grado 3 o 4 in confronto ai pazienti con una conta piastrinica >200.000/mm³ (64,2% verso 38,5%). Nel periodo randomizzato degli studi registrativi, la percentuale di pazienti che ha manifestato trombocitopenia è stata inferiore nei pazienti con PV (16,8%) rispetto ai pazienti con MF (69,8%). La frequenza di trombocitopenia severa (cioè di grado 3 e 4 CTCAE) è stata inferiore nei pazienti con PV (2,7%) rispetto ai pazienti con MF (11,6%). Neutropenia Negli studi clinici di fase 3 nella MF, nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 12 settimane. Durante il periodo randomizzato dello studio, sospensioni o riduzioni della dose a causa di neutropenia sono state riportate nell’1,0% dei pazienti, e lo 0,3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di neutropenia. Nel periodo randomizzato degli studi registrativi in pazienti con PV, la neutropenia è stata riportata in tre pazienti (1,6%) uno dei quali ha sviluppato neutropenia di grado 4 CTCAE. Sanguinamento Negli studi registrativi di fase 3 nella MF sono stati riportati eventi di sanguinamento (inclusi sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri eventi di sanguinamento) nel 32,6% dei pazienti esposti a ruxolitinib e nel 23,2% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento (placebo o la migliore terapia disponibile). La frequenza degli eventi di grado 3-4 è stata simile per i pazienti trattati con ruxolitinib o trattamenti di riferimento (4,7% verso 3,1%). La maggioranza dei pazienti con eventi di sanguinamento durante il trattamento ha riportato lividi (65,3%). Lividi sono stati più frequentemente segnalati nei pazienti in trattamento con ruxolitinib rispetto ai trattamenti di riferimento (21,3% verso 11,6%). Sanguinamento intracranico è stato segnalato nell’1% dei pazienti esposti a ruxolitinib e nello 0,9% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento. Sanguinamento gastrointestinale è stato segnalato nel 5,0% dei pazienti esposti a ruxolitinib rispetto al 3,1% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento. Altri eventi di sanguinamento (inclusi ad esempio eventi di epistassi, emorragia post-intervento ed ematuria) sono stati segnalati nel 13,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 10,3% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento. Nel periodo comparativo degli studi di fase 3 in pazienti con PV, eventi di sanguinamento (inclusi sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri eventi di sanguinamento) sono stati riportati nel 16,8% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 15,3% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 12,0% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2. Lividi sono stati riportati nel 10,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nell’8,1% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 2,7% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2. Nessun evento di sanguinamento intracranico o di emorragia gastrointestinale è stato riportato nei pazienti trattati con ruxolitinib. Un paziente trattato con ruxolitinib ha manifestato un evento di sanguinamento di grado 3 (emorragia post-intervento); non è stato riportato alcun evento di sanguinamento di grado 4. Altri eventi di sanguinamento (inclusi epistassi, emorragia post-intervento, sanguinamento delle gengive) sono stati riportati nell'8,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 6,3% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 6,7% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2. Infezioni Negli studi registrativi di fase 3 nella MF sono stati riportati infezione del tratto urinario di grado 3 o 4 nell’1,0% dei pazienti, herpes zoster nel 4,3% e tubercolosi nell’1,0%. Negli studi registrativi di fase 3 è stata riportata sepsi nel 3,0% dei pazienti. Un follow-up prolungato dei pazienti trattati con ruxolitinib non ha mostrato alcuna tendenza verso un aumento del tasso di sepsi nel tempo. Nel periodo randomizzato dello studio registrativo in pazienti con PV, è stata riportata una (0,5%) infezione del tratto urinario di grado 3 CTCAE e nessuna di grado 4. La percentuale di herpes zoster è stata simile nei pazienti con PV (4,3%) e nei pazienti con MF (4,0%). C’è stato un caso di nevralgia post-erpetica di grado 3 CTCAE tra i pazienti con PV.Aumento della pressione sistolica Negli studi clinici registrativi di fase 3 nella MF, in almeno una visita, è stato riportato un aumento della pressione sistolica di 20 mmHg o più dal basale nel 31,5% dei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto al 19,5% dei pazienti trattati con il trattamento di controllo. Nello studio COMFORT-I (pazienti con MF) l’aumento medio della pressione sistolica dal basale è stato di 0-2 mmHg con ruxolitinib rispetto ad una diminuzione di 2-5 mmHg nel braccio con placebo. Nello studio COMFORT-II i valori medi hanno mostrato una piccola differenza tra i pazienti con MF trattati con ruxolitinib e i pazienti con MF trattati con il trattamento di controllo. Nel periodo randomizzato dello studio registrativo in pazienti con PV, la pressione sistolica media è aumentata di 0,65 mmHg nel braccio con ruxolitinib verso una diminuzione di 2 mmHg nel braccio con la migliore terapia disponibile. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.