Isoptin 40 mg Compresse rivestite e Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film Insufficienza coronarica acuta e cronica. Trattamento dei postumi dell'infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa. Isoptin 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato Insufficienza coronarica cronica. Trattamento dei postumi dell'infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa. Prevenzione del reinfarto in pazienti che non tollerano i beta-bloccanti e che non hanno segni di scompenso cardiaco. Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

In rare occasioni, incluse quelle in cui pazienti con gravi cardiomiopatie, insufficienza cardiaca congestizia o recente infarto del miocardio sono stati trattati con somministrazioni endovenose di beta-bloccanti adrenergici o disopiramide in associazione a verapamil cloridrato endovena, si sono verificati seri effetti avversi. L’uso concomitante di verapamil cloridrato iniettabile con agenti che deprimono la funzione adrenergica può tradursi in una risposta ipotensiva eccessiva. Studi in vitro hanno dimostrato come verapamil sia metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Inoltre è stato provato come verapamil sia un inibitore di CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp). I pazienti che si sottopongono a terapie concomitanti durante la somministrazione di verapamil devono essere monitorati attentamente in quanto sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con farmaci inibitori del CYP3A4 (che portano ad un innalzamento dei livelli plasmatici di verapamil) e con quelli induttori del CYP3A4 (che invece ne provocano un abbassamento). La tabella seguente fornisce un elenco dei farmaci con cui è possibile che si verifichino interazioni per ragioni farmacocinetiche:

Farmaco associato	Potenziale effetto su verapamil o sul farmaco associato	Commento
Alfa-bloccanti
Prazosina	Aumento della Cmax della prazosina (≈40%) senza effetto sull’emivita.	Potenziamento dell’effetto ipotensivo.
Terazosina	Aumento dell’AUC (≈24%) e della Cmax (≈25%) della terazosina.
Antiaritmici
Flecainide	Effetto minimo sulla clearance plasmatica della flecainide (<≈10%); nessun effetto sulla clearance plasmatica del verapamil.	Vedere anche paragrafo 4.4.
Chinidina	Diminuzione della clearance orale della chinidina (≈35%).	Ipotensione. Può verificarsi edema polmonare in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Antiasmatici
Teofillina	Diminuzione della clearance orale e sistemica del 20%.	La riduzione della clearance risulta maggiormente diminuita nei fumatori (≈11%).
Anticoagulanti
Dabigatran etexilato	Aumento della Cmax e dell’AUC di dabigatran.	L'aumento della Cmax e dell’AUC variano in funzione del momento di somministrazione e del tipo di formulazione orale di verapamil. Vedere "Altre interazioni ed informazioni addizionali" riportate di seguito alla presente tabella.
Altre terapie cardiache
Ivabradina	L’uso concomitante di ivabradina è controindicato a causa dell’aumento dell’effetto del verapamil sulla riduzione del ritmo cardiaco. Verapamil determina un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell’AUC di 2-3 volte) e una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm.	Vedere paragrafo 4.3.
Anticonvulsivanti/Antiepilettici
Carbamazepina	Aumento dell’AUC della carbamazepina (≈46%) nei pazienti affetti da epilessia parzialmente refrattaria.	Aumentati livelli di carbamazepina. Questo può produrre effetti collaterali carbamazepina dipendenti quali diplopia, mal di testa, atassia o vertigini.
Fenitoina	Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di verapamil.
Antidepressivi
Imipramina	Aumento dell’AUC dell’imipramina (≈15%).	Non ha effetto sul livello di metabolita attivo desipramina.
Antidiabetici
Gliburide	Aumento della Cmax (≈28%) e dell’AUC (≈26%) della gliburide.
Anti-gotta
Colchicina	Aumento dell’AUC (≈2,0 volte) e della Cmax (≈1,3 volte).	Ridurre la dose di colchicina (vedere le informazioni relative alla colchicina).
Antiinfettivi
Claritromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil.
Eritromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil.
Rifampicina	Diminuzione dell’AUC (≈94%), della Cmax (≈97%) e della biodisponibilità orale (≈92%) del verapamil.	Può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil.
	Nessun cambiamento della farmacocinetica con somministrazione endovenosa di verapamil.
Telitromicina	Possibile aumento dei livelli di verapamil.
Antineoplastici
Doxorubicina	Aumento dell’AUC della doxorubicina (104%) e della Cmax (61%) a seguito della somministrazione orale di verapamil.	In pazienti con cancro ai polmoni a piccole cellule.
	Nessun cambiamento significativo della farmacocinetica della doxorubicina a seguito della somministrazione endovenosa di verapamil.	In pazienti affetti da neoplasie in stato avanzato.
Barbiturici
Fenobarbital	Aumento della clearance (≈5 volte) del verapamil somministrato per via orale.
Benzodiazepine ed altri ansiolitici
Buspirone	Aumento dell’AUC e della Cmax del buspirone di ≈3,4 volte.
Midazolam	Aumento dell’AUC (≈3 volte) e della Cmax (≈2 volte) del midazolam.
Beta-bloccanti
Metoprololo	Aumento dell’AUC (≈32,5%) e della Cmax (≈41%) del metoprololo nei pazienti con angina.	Vedere paragrafo 4.4.
Propranololo	Aumento dell’AUC (≈65%) e della Cmax (≈94%) del propranololo nei pazienti con angina.
Glicosidi cardioattivi
Digitossina	Diminuzione della clearance totale corporea (≈27%) e della clearance extrarenale (≈29%) della digitossina.
Digossina	Pazienti sani: aumento della Cmax (≈44%), aumento della C12h (≈53%), aumento della Css (44%) e aumento dell’AUC (50%) della digossina.	Ridurre il dosaggio di digossina. Vedere paragrafo 4.4.
Antagonisti del recettore H2
Cimetidina	Aumento dell’AUC R-(≈25%) e S-(≈40%) di verapamil con corrispondente diminuzione della clearance di verapamil R- e S-.	La cimetidina riduce la clearance di verapamil dopo somministrazione endovenosa di verapamil.
Immunologici/immunosoppressori
Ciclosporine	Aumento dell’AUC, Css, Cmax delle ciclosporine circa del 45%.
Everolimus	Everolimus: aumento dell’AUC (≈3,5 volte) e aumento della Cmax (≈2,3 volte); verapamil: aumento della Ctrough (≈2,3 volte).	Possono essere necessari determinazioni della concentrazione e un aggiustamento della dose di everolimus.
Sirolimus	Sirolimus: aumento dell’AUC (≈2,2 volte); S-verapamil: aumento dell’AUC (≈1,5 volte).	Possono essere necessari determinazioni della concentrazione e un aggiustamento della dose di sirolimus.
Tacrolimus	Possibile aumento dei livelli di tacrolimus.
Agenti ipolipemizzanti (Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o statine)
Atorvastatina	Possibile aumento dei livelli di atorvastatina, aumento dell’AUC di verapamil di ≈43%.	Seguono informazioni aggiuntive.
Lovastatina	Possibile aumento dei livelli di lovastatina, aumento dell’AUC (≈63%) e della Cmax (≈32%) del verapamil.
Simvastatina	Aumento dell’AUC (≈2,6 volte) e della Cmax (≈4,6 volte) della simvastatina.
Agonisti del recettore della serotonina
Almotriptan	Aumento dell’AUC (≈20%) e della Cmax (≈24%) dell’almotriptan.
Agenti uricosurici
Sulfinpirazone	Aumento della clearance (≈3 volte) e diminuzione della biodisponibilità (≈60%) del verapamil dopo somministrazione orale.	Può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil.
	Nessun cambiamento della farmacocinetica con somministrazione endovenosa di verapamil.
Altri
Succo di Pompelmo	Aumento dell’AUC del verapamil R-(≈49%) e S-(≈37%), aumento della Cmax del verapamil R-(≈75%) e S-(≈51%).	Evitare la contemporanea assunzione di verapamil e succo di pompelmo.
Erba di San Giovanni (Iperico)	Diminuzione dell’AUC del verapamil R-(≈78%) e S-(≈80%) con corrispondente riduzione della Cmax.

Altre interazioni ed informazioni addizionali Agenti anti-HIV: la concentrazione plasmatica del verapamil può aumentare grazie alla potenziale capacità di inibizione metabolica di alcuni degli agenti anti-HIV come il ritonavir. Per questo deve essere prestata molta cautela nell’associazione o deve essere diminuita la dose di verapamil. Agenti bloccanti neuromuscolari: dati clinici e studi sugli animali suggeriscono che verapamil può potenziare l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari (curaro simili e depolarizzanti). Per questo motivo può essere necessario diminuire la dose di verapamil e/o quella del bloccante neuromuscolare quando i due farmaci vengono assunti in associazione. Acido Acetilsalicilico: aumento della tendenza al sanguinamento. Etanolo (alcool): innalzamento dei livelli plasmatici di etanolo. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): il trattamento con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (cioè simvastatina, atorvastatina o lovastatina) in pazienti che assumono verapamil, dovrebbe essere iniziato alle dosi più basse possibili che successivamente devono essere corrette. Se a pazienti che assumono inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina o lovastatina) viene prescritta una terapia a base di verapamil, è necessario valutare una riduzione della dose di statina ed esaminare nuovamente i valori sierici del colesterolo. Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzati dal CYP3A4 e hanno meno probabilità di interagire con verapamil. Digitale: l'impiego clinico di verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato che l'associazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente regolate. Il trattamento cronico con verapamil può aumentare i livelli di digossina nel siero del 50-75% durante la prima settimana di terapia, il che può provocare una tossicità digitalica. Le dosi di mantenimento di digitale devono essere ridotte quando si somministra verapamil e bisogna controllare accuratamente il paziente per evitare una iper o ipodigitalizzazione. Ogni volta che si sospetta una iperdigitalizzazione bisogna ridurre o sospendere temporaneamente la dose di digossina. Dopo la sospensione di Isoptin il paziente deve essere riesaminato, per evitare una ipodigitalizzazione. Farmaci anti-ipertensivi, diuretici e vasodilatatori: verapamil somministrato contemporaneamente ad altri farmaci anti-ipertensivi orali (per esempio: vasodilatatori, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina I, diuretici, beta-bloccanti) di solito ha un effetto additivo sull'abbassamento della pressione arteriosa. In uno studio la contemporanea somministrazione di verapamil e prazosina ha determinato un'eccessiva caduta della pressione. Disopiramide: fino a quando non saranno stati ottenuti dati sulle possibili interazioni fra verapamil e disopiramide, la disopiramide non deve essere somministrata nelle 48 ore precedenti o 24 ore seguenti la somministrazione di verapamil. Nitrati: verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati a breve e lunga durata d’azione, senza alcuna interazione farmacologica indesiderabile. Cimetidina: la cimetidina riduce la clearance di verapamil e ne aumenta l'emivita di eliminazione. Litio: è stata dimostrata un’accresciuta sensibilità agli effetti del litio (neurotossicità) durante la terapia d’associazione con verapamil, senza comunque cambiamento o crescita dei livelli sierici del litio. La terapia orale con verapamil può provocare un abbassamento dei livelli sierici di litio in pazienti che ricevono una terapia orale, stabile e cronica con litio. I soggetti che sono sottoposti ad una terapia associata devono essere monitorati attentamente. Dabigatran: è richiesto un attento controllo clinico quando verapamil è co-somministrato con dabigatran etexilato (substrato del trasportatore d’efflusso P-gp), in particolare in caso di sanguinamento o anemia e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Quando verapamil per via orale è stato co-somministrato con dabigatran etexilato (150 mg), un substrato P-gp, si è osservato un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (C_max e l’AUC) ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil. La somministrazione contemporanea di verapamil 240 mg a rilascio prolungato con dabigatran etexilato ha determinato un aumento dell'esposizione a dabigatran (aumento della C_max di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%). Quando verapamil 120 mg a rilascio immediato viene somministrato un'ora prima di una dose singola di dabigatran etexilato si ha un aumento della C_max e dell’AUC di dabigatran di circa il 180% e circa il 150% rispettivamente. Diversamente, non è stata osservata un'interazione significativa quando verapamil a rilascio immediato è stato somministrato 2 ore dopo l'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della C_max di circa il 10% e dell’AUC di circa il 20%), ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati con verapamil e dabigatran etexilato contemporaneamente, deve essere valutata una riduzione della dose di dabigatran. Dronedarone: occorre prestare cautela quando verapamil è somministrato in associazione con dronedarone. Somministrare verapamil inizialmente a basse dosi e incrementare il dosaggio solo dopo valutazione mediante ECG. Aliskiren: la somministrazione concomitante di verapamil e aliskiren ha determinato un aumento del 97% dell’AUC di aliskiren, come effetto dell’attività inibitoria sulla P-gp di verapamil. Dantrolene: in studi su animali, sono stati osservati casi di fibrillazione ventricolare mortali durante la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa. L’associazione di verapamil e dantrolene è quindi potenzialmente pericolosa.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Isoptin 40 mg Compresse rivestite Una compressa rivestita contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 40,0 mg; § eccipienti con effetti noti: lattosio, saccarosio.Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 80,0 mg. Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 120,0 mg; § eccipienti con effetti noti: sodio. Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 180,0 mg; § eccipienti con effetti noti: sodio. Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 240,0 mg; § eccipienti con effetti noti: sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1