INTRATECTINFUS FL 50G/L 50ML

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0–18 anni) in caso di: – sindrorni da immunodeficienza primaria con compromissione della produzione anticorpale (vedere paragrafo 4.4) – ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica, nei quali la profilassi antibiotica ha fallito. – ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau, che non hanno risposto all’immunizzazione pneumococcica. – ipogammaglobulinemia in pazienti dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT). – AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti. Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0–18 anni) in caso di: – trombocitopenia immune primaria (primary immune thrombocytopenia, ITP), nei pazienti a rischio elevato di sanguinamenti o prima di un intervento chirurgico per correggere la conta delle piastrine. – sindrome di Guillain Barré. – malattia di Kawasaki.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Vaccini da virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobuline può compromettere per un periodo di almeno sei settimane e fino ad un massimo di tre mesi, l’ efficacia di vaccini a base di virus vivi attenuati quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale deve trascorrere un intervallo di tre mesi prima di procedere a vaccinazione con vaccini a base di virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo questa compromissione può persistere fino a un anno. Di conseguenza si deve controllare il titolo anticorpale dei pazienti trattati con un vaccino per il morbillo.Popolazione pediatrica Si prevede che le stesse interazioni menzionate per gli adulti possano verificarsi anche nella popolazione pediatrica.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Immunoglobulina umana normale (IgIV) Un ml contiene: immunoglobulina umana normale 50 mg (purezza con almeno il 96% di IgG) Ciascun flaconcino da 20 ml contiene: 1 g. Ciascun flaconcino da 50 ml contiene: 2,5 g. Ciascun flaconcino da 100 ml contiene: 5 g. Ciascun flaconcino da 200 ml contiene: 10 g. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 57% IgG2 37% IgG3 3% IgG4 3% Il contenuto massimo di IgA è di 900 mcg /ml. Prodotto dal plasma di donatori umani. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolar modo nei pazienti con anticorpi contro le IgA.

Posologia

La terapia sostitutiva deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’immunodeficienza. Posologia La dose e lo schema terapeutico dipendono dall’indicazione terapeutica. Nella terapia sostitutiva può essere necessario personalizzare la dose per ciascun paziente in relazione alla risposta farmacocinetica e clinica. Gli schemi di trattamento riportati di seguito sono forniti come linea guida. Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria Lo schema di trattamento deve essere tale da garantire un livello minimo di IgG (misurato prima della infusione successiva) di almeno 5,0–6,0 g/l. Dopo l’inizio della terapia sono necessari da tre a sei mesi per ottenere l’ equilibrio. La dose di partenza raccomandata è di 8–16 ml (0,4–0,8 g)/Kg in unica somministrazione, seguita da almeno 4 ml (O,2 g)/Kg somministrati ogni 3–4 settimane. La dose necessaria per ottenereun livello minimo di 5–6 g/l è dell’ ordine di 4–16 ml (0,2–0,8 g)/Kg/ mese. Una volta raggiunto il livello di equilibrio (steady state) l’intervallo di dosaggio varia tra le 3 e le 4 settimane. I livelli minimi devono essere misurati e valutati assieme all’incidenza dell’infezione. Per ridurre il tasso di infezione, può essere necessario aumentare il dosaggio e puntare a livelli più elevati. Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica, nei quali la profilassi antibiotica ha fallito; ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau, che non hanno risposto all’immunizzazione pneumococcica; AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti La dose raccomandata è di 4–8 ml (0,2–0,4 g)/Kg ogni tre–quattro settimane Ipogammaglobulinemia in pazienti dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche La dose raccomandata è di 4–8 ml (0,2–0,4 g)/kg ogni 3–4 settimane. I livelli minimi devono essere mantenuti al di sopra di 5 g/l. Trombocitopenia immune primaria Ci sono due schedule di trattamento alternative: – 16–20 ml (0,8–1 g)/Kg somministrati il primo giorno; questa dose può essere ripetuta per una volta entro tre giorni – 8 ml (0,4 g)/Kg somministrati ogni giorno per 2–5 giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva. Sindrome di Guillain Barrè 8 ml (0,4 g)/Kg/al giorno per 5 giorni. Malattia di Kawasaki Devono essere somministrati 32–40 ml (1,6–2,0 g)/Kg in dosi frazionate per un periodo di 2–5 giorni oppure 40 ml (2,0 g)/Kg in dose singola. Il paziente deve essere sottoposto anche ad un concomitante trattamento con acido acetilsalicilico. Le dosi raccomandate sono riassunte nella tabella seguente:

Indicazione	Dose	Frequenza dell’infusione
Terapia sostitutiva nella immunodeficienza primaria	dose iniziale: 0,4–0,8 g/Kg	ogni 3–4 settimane per ottenere un livello di IgG di almeno 5,0–6,0 g/l
	successivamente: 0,2–0,8 g/Kg
Terapia sostitutiva nella immunodeficienza secondaria	0,2–0,4 g/Kg	ogni 3–4 settimane per ottenere un livello minimo di IgG di almeno 5,0–6,0 g/l
AIDS congenito	0,2–0,4 g/Kg	ogni 3–4 settimane
Ipogammaglobulinemia (< 4 g/l) in pazienti dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche	0,2–0,4 g/kg	ogni 3–4 settimane, per ottenere un livello minimo di IgG al di sopra di 5 g/l
Immunomodulazione:
Trombocitopenia immune primaria	0,8–1,0 g/Kg	al primo giorno, possibilmente da ripetere una sola volta entro tre giorni
	oppure
	0,4 g/Kg/die	per 2–5 giorni
Sindrome di Guillain Barré	0,4 g/Kg/die	per 5 giorni
Malattia di Kawasaki	1,6–2 g/Kg	in dosi frazionate per 2–5 giorni in associazione con l’ acido acetilsalicilico
	oppure
	2 g/Kg	in singola dose in associazione con l’acido acetilsalicilico

Popolazione pediatrica La posologia nei bambini e negli adolescenti (0–18 anni) non è diversa da quella degli adulti, poiché per ciascuna indicazione essa dipende dal peso corporeo e viene aggiustata in base all’esito clinico delle condizioni sopra menzionate. Modo di somministrazione Per uso endovenoso. L’Intratect deve essere somministrato per infusione endovenosa, ad una velocità iniziale di non più di 1,4 ml/Kg/ora per 30 minuti. Se ben tollerato (vedere paragrafo 4.4), la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 1,9 ml/Kg/ora per il resto dell’infusione.

Avvertenze e precauzioni

Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata al paragrafo 4.2 deve essere rigorosamente rispettata. I pazienti devono essere strettamente monitorati ed attentamente osservati per evidenziare l’ eventuale comparsa di qualsiasi sintomo durante il periodo di infusione. Alcune reazioni avverse gravi possono manifestarsi più frequentemente – in caso di elevata velocità di infusione – in pazienti che ricevono immunoglobuline umane normali per la prima volta o, in rari casi, quando il prodotto contenente immunoglobuline umane normali viene sostituito o quando è passato un lungo periodo di tempo dalla precedente infusione. Le potenziali complicanze possono essere evitate assicurandosi che i pazienti: – non siano sensibili alle immunoglobuline umane normali, somministrando all’inizio il prodotto lentamente (1,4 ml/kg/ora corrispondenti a 0,023 ml/Kg/min), – siano attentamente monitorati per evidenziare la comparsa di eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In particolare i pazienti a cui vengono somministrate immunoglobuline umane normali per la prima volta, i pazienti già trattati in precedenza con un’altra immunoglobulina endovena o quando è trascorso un lungo periodo di tempo dalla precedente infusione devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, in modo da evidenziare potenziali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In caso di reazioni avverse la velocità di infusione deve essere ridotta o l’infusione deve essere interrotta. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità della reazione avversa. In caso di shock il trattamento deve seguire le attuali linee guida standard per la terapia dello shock. In tutti i pazienti, la somministrazione di IgIV richiede: • adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IgIV • monitoraggio della produzione urinaria • monitoraggio dei livelli sierici di creatinina • esclusione dell’uso concomitante di diuretici dell’ansa Ipersensibilità Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Esse possono comparire nei pazienti con anticorpi anti–IgA. Le IgIV non sono indicate nei pazienti con deficit selettivo di IgA, dove il deficit di IgA è la sola anomalia in questione. Raramente, le immunoglobuline umane normali possono indurre una caduta della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche nei pazienti che avevano precedentemente tollerato il trattamento con immunoglobuline umane normali. Tromboembolismo C’è evidenza clinica di un’associazione tra somministrazione di IgIV ed eventi tromboembolici, quali l’infarto miocardico, gli incidenti cerebrovascolari (compreso l’ictus), l’embolia polmonare e le trombosi venose profonde, che si presume siano correlati a un aumento relativo della viscosità del sangue, determinato dall’elevato afflusso delle immunoglobuline nei pazienti a rischio. La prescrizione e l’infusione di IgIV richiedono prudenza nei pazienti obesi e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti di eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o di episodi trombotici, pazienti con disordini trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti con severa ipovolemia, pazienti con malattie che aumentano la viscosità del sangue). Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IgIV devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minima praticabile. Insufficienza renale acuta Nei pazienti sottoposti a terapia con IgIV sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, uso concomitante di prodotti medicinali nefrotossici o età superiore ai 65 anni. In caso di compromissione renale, deve essere presa in considerazione la sospensione delle IgIV. Mentre queste segnalazioni di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta sono state associate all’uso di molti dei prodotti IgIV autorizzati contenenti vari eccipienti, quali il saccarosio, il glucosio e il maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante corrispondevano a una quota sproporzionata del numero totale. Nei pazienti a rischio, si può prendere in considerazione l’uso di prodotti IgIV che non contengono questi eccipienti. Intratect non contiene saccarosio, maltosio o glucosio. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IgIV devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minime praticabili. Sindrome da meningite asettica (aseptic meningitis syndrome, AMS) La sindrome da meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento con IgIV. La sospensione del trattamento con IgIV ha causato la remissione dell’AMS entro alcuni giorni senza sequele. La sindrome inizia di solito da qualche ora a due giorni dopo il trattamento con IgIV. Le analisi sul liquido cerebrospinale sono frequentemente positive, con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, per la maggior parte dalla serie granulocitica, e livelli di proteine elevati fino a diverse centinaia di mg/dl. L’AMS può comparire più frequentemente in associazione al trattamento con IgIV a dosi elevate (2 g/kg). Anemia emolitica I prodotti IgIV possono contenere anticorpi di gruppo sanguigno che possono agire come emolisine e indurre una adesione di immunoglobuline ai globuli rossi in vivo, causando una positività della reazione antiglobulinica diretta (test di Coombs) e, raramente, emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi in seguito alla terapia con IgIV, a causa di un aumentato sequestro dei globuli rossi (GR). I pazienti trattati con IgIV devono essere monitorati per cogliere i segni clinici e i sintomi di un’emolisi. (vedere paragrafo 4.8.) Interferenza con i test sierologici Dopo l’iniezione di immunoglobuline, il transitorio aumento dei vari anticorpi passivamente trasferiti nel sangue del paziente può causare risultati falsamente positivi nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi diretti contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per gli anticorpi eritrocitari, ad esempio con il test antiglobulinico diretto (direct antiglobulin test DAT, test di Coombs diretto). Agenti trasmissibili Le procedure standard finalizzate a prevenire la comparsa di infezioni conseguenti all’ uso di farmaci ottenuti da sangue o plasma umani includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei plasma pools per specifici marker di infezione e la inclusione di specifici step produttivi finalizzati a inattivare/ rimuovere i virus. Nonostante questo, quando si somministrano farmaci ottenuti da plasma o sangue umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Questo si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure messe in atto sono considerate efficaci nei confronti dei virus incapsulati come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV). Possono essere invece di efficacia limitata nei confronti dei virus non incapsulati come il virus dell’epatite A e il parvovirus B19. Vi sono esperienze cliniche rassicuranti riguardo l’assenza di trasmissione del virus dell’epatite A e del parvovirus B19 a seguito della somministrazione di immunoglobuline e si pensa che il contenuto in anticorpi dia un importante contributo alla sicurezza virale. Si raccomanda fortemente, ogni volta che si somministra Intratect ad un paziente, di annotare il nome e il numero di lotto del prodotto in modo da mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto. Popolazione pediatrica Le avvertenze speciali e le precauzioni per l’uso menzionate per gli adulti devono essere tenute presenti anche per la popolazione pediatrica.

Interazioni

Vaccini da virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobuline può compromettere per un periodo di almeno sei settimane e fino ad un massimo di tre mesi, l’ efficacia di vaccini a base di virus vivi attenuati quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale deve trascorrere un intervallo di tre mesi prima di procedere a vaccinazione con vaccini a base di virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo questa compromissione può persistere fino a un anno. Di conseguenza si deve controllare il titolo anticorpale dei pazienti trattati con un vaccino per il morbillo.Popolazione pediatrica Si prevede che le stesse interazioni menzionate per gli adulti possano verificarsi anche nella popolazione pediatrica.

Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza Le frequenze delineate di seguito sono state calcolate in generale in base al numero di pazienti trattati, se non altrimenti specificato, ad es. per numero di infusioni. Occasionalmente possono verificarsi reazioni di ipersensibilità aspecifiche quali brividi, cefalea, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione arteriosa e moderato dolore dorsale. Le immunoglobuline umane normali possono di rado provocare una improvvisa riduzione della pressione sanguigna e, in casi isolati, shock anafilattico, anche in pazienti che non avevano mostrato segni di ipersensibilità a precedenti somministrazioni. Casi di meningite asettica reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie sono stati osservati con le immunoglobuline umane normali. Reazioni emolitiche reversibili sono state osservate soprattutto nei pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB. Raramente, un’anemia emolitica che richiede una trasfusione può comparire dopo trattamento con IgIV a dosi elevate (vedere anche paragrafo 4.4). Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica e/o casi di insufficienza renale acuta. Molto raramente: eventi tromboembolici come infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venose profonde. Per le informazioni di sicurezza riguardanti gli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Elenco tabellare delle reazioni avverse Sospette reazioni avverse al farmaco segnalate in studi clinici completati: Sono stati condotti tre studi clinici con Intratect (50 g/l): due in pazienti con immunodeficienze primarie (PID) e uno in pazienti con porpora trombocitopenica immune (ITP). Nei due studi PID, complessivamente 68 pazienti sono stati trattati con Intratect (50 g/l) e valutati per quanto riguarda la sicurezza. Il periodo di trattamento è stato rispettivamente di 6 e 12 mesi. Lo studio ITP è stato condotto su 24 pazienti. Questi 92 pazienti hanno ricevuto in totale 830 infusioni di Intratect (50 g/l), in occasione delle quali si sono registrate complessivamente 51 reazioni avverse al farmaco (ADR). Con Intratect 100 g/l è stato condotto uno studio clinico su pazienti con PID. Trenta pazienti sono stati trattati con Intratect 100 g/l per un periodo compreso tra 3 e 6 mesi e valutati per la sicurezza. Questi 30 pazienti hanno ricevuto in totale 165 infusioni di Intratect 100 g/l, con un totale di 19 infusioni (11,5%) associate a reazioni avverse al farmaco (ADR). La maggior parte di queste ADR è stata da lieve a moderata e autolimitantesi. Durante gli studi non sono state osservate ADR gravi. La tabella riportata di seguito è conforme alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e Preferred Term Level).Le frequenze sono state valutate secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Frequenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) negli studi clinici con Intratect (50 g/l), indicazioni PID e ITP (Le frequenze sono calcolate sulle infusioni somministrate (n=830) e i pazienti trattati (n=92) rispettivamente).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa (Termine MeDRA preferito (PT))	Frequenza in base alle infusioni somministrate (n=830)	Frequenza in base ai pazienti trattati (n=92)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Emolisi (lieve)	Non comune	Comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune	Molto comune
	Disgeusia	Non comune	Comune
Patologie vascolari	Ipertensione, tromboflebite superficiale	Non comune	Comune
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito, dolore gastrointestinale	Non comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Esantema papuloso	Non comune	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Comune	Molto comune
	Brividi, sensazione di calore	Non comune	Comune
Esami diagnostici	Temperatura corporea aumentata, test di Coombs (indiretto e diretto) positivo	Non comune	Comune

Frequenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) negli studi clinici con Intratect 100 g/l, indicazione PID (Le frequenze sono calcolate sulle infusioni somministrate (n=165) e i pazienti trattati (n=30) rispettivamente).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa (Termine MeDRA preferito (PT))	Frequenza in base alle infusioni somministrate (n=165)	Frequenza in base ai pazienti trattati (n=30)
Disturbi del sistema immunitario	Reazione relativa all’infusione	Comune	Comune
	Ipersensibilità	Non comune	Comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune	Comune
	Disturbi del sistema sensorio	Non comune	Comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Comune	Comune
Patologie vascolari	Iperemia, ipertensione	Non comune	Comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea, dolore addominale	Non comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Dolore cutaneo, eruzione cutanea	Non comune	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, dolore alla schiena, dolore osseo	Comune	Comune
	Mialgia	Non comune	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Malessere	Comune	Molto comune
	Affaticamento. brividi, ipotermia	Non comune	Non comune

Dettagli su ulteriori reazioni avverse che sono state segnalate spontaneamente: Frequenza: non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie cardiache: angina pectoris Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: rigidità Disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico, reazione allergica Esami diagnostici: calo della pressione sanguigna Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore dorsale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea NOS Patologie vascolari: shock Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia Descrizione di reazioni avverse selezionate Le reazioni avverse riportate per Intratect rientrano nel profilo atteso per le immunoglobuline umane normali. Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica siano come negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza sull’uso di questo medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati e quindi deve essere somministrato con cautela alle donne gravide e alle madri che allattano. I prodotti IgIV hanno dimostrato di attraversare la placenta maggiormente durante il terzo trimestre. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono previsti effetti dannosi sul corso della gravidanza, sul feto o sul neonato. Allattamento Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire a proteggere il neonato dagli agenti patogeni che hanno una via di entrata attraverso le mucose. Fertilità L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono previsti effetti dannosi sulla fertilità.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.