Riassunto del profilo di sicurezza L'infezione delle vie aeree superiori è stata la più comune reazione avversa (ADR) riportata negli studi clinici, riscontrata nel 25,3% dei pazienti trattati con infliximab rispetto al 16,5% dei pazienti di controllo. Le più gravi ADR associate all'uso degli inibitori del TNF, riportate per infliximab, includono riattivazione del virus HBV, insufficienza cardiaca congestizia (CHF, Congestive Heart Failure), infezioni gravi (incluse sepsi, infezioni opportunistiche e TB), malattia da siero (reazioni di ipersensibilità ritardata), reazioni ematologiche, lupus eritematoso sistemico/sindrome simil-lupus, malattie demielinizzanti, eventi epatobiliari, linfoma, HSTCL, leucemia, carcinoma a cellule di Merkel, melanoma, neoplasia maligna pediatrica, sarcoidosi/reazione di tipo sarcoide, ascesso intestinale o perianale (nella malattia di Crohn) e gravi reazioni all'infusione (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 sono elencate le ADR segnalate in corso di studi clinici, così come le reazioni avverse, alcune con esito fatale, riportate dopo la commercializzazione. Nell’ambito della Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse in corso di studi clinici e dopo la commercializzazione

Infezioni ed infestazioni
Molto comune:			Infezione virale (es. influenza, infezione da herpes virus).
Comune:			Infezioni batteriche (es. sepsi, cellulite, ascesso).
Non comune:			Tubercolosi, infezioni fungine (es. candidiasi, onicomicosi).
Raro:			Meningite, infezioni opportunistiche (quali infezioni fungine invasive [pneumocistosi, istoplasmosi, aspergillosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, blastomicosi] infezioni batteriche [micobatterica atipica, listeriosi, salmonellosi], e infezioni virali [citomegalovirus]), infezioni parassitarie, riattivazione di epatite B.
Non nota:			Infezione breakthrough da vaccino (dopo l'esposizione in utero a infliximab)*.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro:			Linfoma, linfoma non-Hodgkin, malattia di Hodgkin, leucemia, melanoma, tumore della cervice.
Non nota:			Linfoma epatosplenico a cellule T- (essenzialmente pazienti adolescenti e giovani maschi adulti con malattia di Crohn e colite ulcerosa), carcinoma a cellule di Merkel.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:			Neutropenia, leucopenia, anemia, linfoadenopatia.
Non comune:			Trombocitopenia, linfopenia, linfocitosi.
Raro:			Agranulocitosi, (compresi i lattanti esposti in utero a infliximab), porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, anemia emolitica, porpora trombocitopenica idiopatica.
Disturbi del sistema immunitario
Comune:			Sintomi delle vie respiratorie su base allergica.
Non comune:.			Reazione anafilattica, sindrome simil-lupus, malattia da siero o reazione simil-malattia da siero
Raro:			Shock anafilattico, vasculite, reazione simil-sarcoidotica.
Disturbi psichiatrici
Comune:			Depressione, insonnia.
Non comune:			Amnesia, ansia, confusione, sonnolenza, nervosismo.
Raro:			Apatia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:			Cefalea.
Comune:			Vertigine, capogiro, ipoestesia, parestesia.
Non comune:			Convulsioni, neuropatia.
Raro:			Mielite trasversa, malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (malattia simil-sclerosi multipla e neurite ottica), malattie demielinizzanti periferiche (come la sindrome di Guillain-Barré, le polineuropatie infiammatorie demielinizzanti croniche e le neuropatie motorie multifocali).
Patologie dell'occhio
Comune:			Congiuntivite.
Non comune:			Cheratite, edema perioculare, orzaiolo.
Raro:			Endoftalmite.
Non nota:			Perdita transitoria della vista che si manifesta durante o entro 2 ore dall’infusione.
Patologie cardiache
Comune:			Tachicardia, palpitazioni.
Non comune:.			Insufficienza cardiaca (nuova insorgenza o peggioramento), aritmia, sincope, bradicardia
Raro:			Cianosi, versamento pericardico.
Non nota:			Ischemia miocardica/infarto miocardico.
Patologie vascolari
Comune:			Ipotensione, ipertensione, ecchimosi, vampate di calore, rossore.
Non comune:			Ischemia periferica, tromboflebite, ematoma.
Raro:			Insufficienza circolatoria, petecchie, vasospasmo.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Infezione delle alte vie respiratorie, sinusite.
Comune:	Infezione delle basse vie respiratorie (es. bronchite, polmonite),dispnea, epistassi.
Non comune:	Edema polmonare, broncospasmo, pleurite, versamento pleurico.
Raro:	Malattie polmonari interstiziali (incluse malattie rapidamente progressive, fibrosi polmonare e polmonite).
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Dolore addominale, nausea.
Comune:	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dispepsia, reflusso gastroesofageo, stipsi.
Non comune:	Perforazione intestinale, stenosi intestinale, diverticolite, pancreatite, cheilite.
Patologie epatobiliari
Comune:	Alterazioni della funzionalità epatica, aumento delle transaminasi.
Non comune:	Epatite, danno epatocellulare, colecistite.
Raro:	Epatite autoimmune, ittero.
Non nota:	Insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Nuova insorgenza o aggravamento di psoriasi, inclusa la forma pustolosa (essenzialmente palmo-plantare), orticaria, rash cutaneo, prurito, iperidrosi, secchezza cutanea, dermomicosi, eczema, alopecia.
Non comune:	Eruzione bollosa, seborrea, acne rosacea, papilloma cutaneo, ipercheratosi, anomala pigmentazione della cute.
Raro:	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, foruncolosi, dermatosi bollosa da IgA lineari (LABD), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazioni lichenoidi
Non nota:	Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Artralgia, mialgia, lombalgia.
Patologie renali e urinarie
Comune:	Infezione del tratto urinario.
Non comune:	Pielonefrite.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Vaginite.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Reazioni correlate all'infusione, dolore.
Comune:	Dolore toracico, affaticamento, febbre, reazioni al sito di iniezione, brividi, edema.
Non comune:	Processo di cicatrizzazione alterato.
Raro:	Lesione granulomatosa.
Esami diagnostici
Non comune:	Autoanticorpo positivo.
Raro:	Alterazioni del fattore del complemento.

* compresa la tubercolosi bovina (infezione disseminata da BCG), vedere paragrafo 4.4 Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici, una reazione correlata all’infusione è stata definita come ogni evento avverso verificatosi durante un’infusione o entro 1 ora dopo l’infusione. Negli studi clinici di fase III, il 18% dei pazienti trattati con infliximab rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo, ha presentato una reazione correlata all’infusione. Nel complesso, una più elevata proporzione di pazienti, che ha ricevuto la monoterapia con infliximab, ha presentato una reazione correlata con l'infusione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto infliximab in concomitanza con immunomodulatori. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni correlate all’infusione e tutti i pazienti si sono ristabiliti con o senza terapia medica. Dei pazienti trattati con infliximab che avevano una reazione all'infusione durante il periodo d'induzione, fino alla settimana 6, il 27% manifestava una reazione all'infusione durante il periodo di mantenimento, tra la settimana 7 e la settimana 54. Dei pazienti che non hanno avuto una reazione all'infusione durante il periodo d'induzione, il 9% ha manifestato una reazione all'infusione durante il periodo di mantenimento. In uno studio clinico in pazienti con artrite reumatoide (ASPIRE), le infusioni venivano somministrate nell'arco di 2 ore per le prime 3 infusioni. La durata delle infusioni successive poteva essere ridotta a non meno di 40 minuti in pazienti che non avevano manifestato reazioni gravi all'infusione. In questo studio, il sessantasei per cento dei pazienti (686 su 1.040) ha ricevuto almeno una infusione abbreviata della durata di 90 minuti o inferiore e il 44% dei pazienti (454 su 1.040) ha ricevuto almeno una infusione abbreviata della durata di 60 minuti o inferiore. Nei pazienti trattati con infliximab che hanno ricevuto almeno una infusione abbreviata, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 15% dei pazienti e gravi reazioni all’infusione si sono verificate nello 0,4% dei pazienti. In uno studio clinico in pazienti con la malattia di Crohn (SONIC), sono state riscontrate reazioni correlate all'infusione nel 16,6% (27/163) dei pazienti che ricevevano infliximab in monoterapia, nel 5% (9/179) dei pazienti che ricevevano infliximab in combinazione con AZA e nel 5,6% (9/161) dei pazienti in trattamento con AZA in monoterapia. Una reazione grave all'infusione (< 1%) si è verificata in un paziente in monoterapia con infliximab. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati associati alla somministrazione di infliximab dei casi di reazioni anafilattiche, come l’edema di laringe/faringe e severo broncospasmo e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di perdita transitoria della vista che si manifestano durante o entro 2 ore dall’infusione di infliximab. Sono stati riportati anche eventi (alcuni ad esito fatale) di ischemia miocardica/infarto miocardico e aritmia, alcuni in stretta associazione temporale con l’infusione di infliximab. Reazioni all’infusione successive alla risomministrazione di infliximab È stato disegnato uno studio clinico nei pazienti con psoriasi da moderata a severa per valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento a lungo termine, in confronto con il ritrattamento con un regime di induzione di infliximab (massimo di quattro infusioni a 0, 2, 6 e 14 settimane) successivo al peggioramento della malattia. I pazienti non ricevevano alcuna terapia immunosoppressiva concomitante. Nel braccio di ritrattamento, il 4% (8/219) dei pazienti ha avuto esperienze di reazioni gravi all’infusione, verso < 1% (1/222) osservato nella terapia di mantenimento. La maggioranza delle reazioni gravi all’infusione si verificava durante la seconda infusione alla settimana 2. L’intervallo tra l’ultima dose di mantenimento e la prima dose di re-induzione variava tra 35-231 giorni. I sintomi comprendevano, ma non erano limitati a, dispnea, orticaria, edema facciale e ipotensione. In tutti i casi, il trattamento con infliximab è stato interrotto e/o un altro trattamento è stato adottato con la completa risoluzione dei segni e dei sintomi. Ipersensibilità ritardata Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilità ritardata non sono state comuni e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab inferiori ad 1 anno. Negli studi sulla psoriasi, si sono verificate precocemente reazioni di ipersensibilità ritardata in corso di trattamento. Segni e sintomi includevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o rash, con alcuni pazienti che presentavano prurito, edema facciale, alla mano o alle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e cefalea. Non sono disponibili dati sufficienti sull’incidenza di reazioni di ipersensibilità ritardata dopo intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab superiori ad 1 anno, ma i dati, pur in numero limitato, derivanti dagli studi clinici suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilità ritardata all’aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di infliximab (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico della durata di 1 anno con infusioni ripetute in pazienti con malattia di Crohn (studio ACCENT I), l’incidenza di reazioni derivanti dallo sviluppo di reazioni simili alla malattia da siero è stata del 2,4%. Immunogenicità I pazienti che avevano sviluppato anticorpi verso infliximab manifestavano con maggiore probabilità reazioni derivanti dall’infusione (con una frequenza approssimativamente di 2-3 volte superiore). L’uso concomitante di agenti immunosoppressori è sembrato ridurre la frequenza di reazioni correlate all’infusione. In studi clinici nei quali sono state somministrate dosi singole e multiple di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, sono stati riscontrati anticorpi verso infliximab nel 14% dei pazienti sottoposti ad una qualsiasi terapia immunosoppressiva, e nel 24% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva. L’8% dei pazienti con artrite reumatoide trattati ripetutamente con il dosaggio raccomandato e con metotrexato hanno sviluppato anticorpi verso infliximab. Nei pazienti con artrite psoriasica trattati al dosaggio di 5 mg/kg con o senza metotrexato, si sono sviluppati anticorpi complessivamente nel 15% dei pazienti (nel 4% dei pazienti che ricevevano metotrexato e nel 26% di pazienti che non ricevevano metotrexato al basale). Nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto il trattamento di mantenimento mediamente il 3,3% dei pazienti che ricevevano immunosopressori e il 13,3% dei pazienti che non ricevevano immunosoppressori ha sviluppato anticorpi contro infliximab. L’incidenza di anticorpi era di 2-3 volte superiore per i pazienti trattati episodicamente. A causa di limiti metodologici, un test negativo non ha escluso la presenza di anticorpi verso infliximab. Alcuni pazienti che hanno sviluppato titoli elevati di anticorpi verso infliximab hanno presentato una efficacia ridotta. Nei pazienti affetti da psoriasi e trattati con infliximab in regime di mantenimento, in assenza di trattamento concomitante con immunomodulatori, circa il 28% ha sviluppato anticorpi verso infliximab (vedere paragrafo 4.4: “Reazioni all’infusione e ipersensibilità”). Infezioni In pazienti in trattamento con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse sepsi e polmonite, infezioni micotiche invasive, virali e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste hanno avuto esito fatale. Le infezioni opportunistiche più frequentemente riportate con una percentuale di mortalità > 5% includono pneumocistosi, candidiasi, listeriosi e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, il 36% dei pazienti trattati con infliximab è stato trattato per infezioni, rispetto al 25% dei pazienti trattati con placebo. In studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza di infezioni gravi inclusa la polmonite era maggiore nei pazienti trattati con infliximab e metotrexato rispetto a quelli trattati con il solo metotrexato, specialmente a dosi di 6 mg/kg o superiori (vedere paragrafo 4.4). Tra le segnalazioni spontanee riportate nel periodo successivo alla commercializzazione, le infezioni sono la reazione avversa grave più comune. Alcuni dei casi hanno avuto un esito fatale. Quasi il 50% dei decessi riportati è stato associato ad infezione. Sono stati riportati casi di tubercolosi, talvolta fatali, inclusi casi di tubercolosi miliare e di tubercolosi a localizzazione extrapolmonare (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative In studi clinici effettuati con infliximab in cui sono stati trattati 5.780 pazienti, rappresentanti 5.494 anni-paziente, sono stati rilevati 5 casi di linfomi e 26 casi di neoplasie diverse dal linfoma, rispetto a nessun caso di linfoma e 1 caso di neoplasia diversa da linfoma osservati nei 1.600 pazienti trattati con placebo rappresentanti 941 anni-paziente. In studi clinici di sicurezza a lungo termine fino a 5 anni effettuati con infliximab, rappresentanti 6.234 anni-paziente (3.210 pazienti), sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 casi di neoplasie diverse dal linfoma. Sono stati anche riportati casi di neoplasie maligne, incluso il linfoma, durante il periodo di commercializzazione (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico esplorativo che ha coinvolto pazienti con COPD di grado da moderato a severo che erano o fumatori o ex fumatori, 157 pazienti adulti sono stati trattati con infliximab a dosi simili a quelle usate nella artrite reumatoide e nella malattia di Crohn. Nove di questi pazienti hanno sviluppato neoplasie maligne, incluso 1 linfoma. La durata mediana di un follow-up è stata di 0,8 anni (incidenza 5,7% [95% IC 2,65%-10,6% ]. È stato riportato un caso di neoplasia maligna tra i 77 pazienti del gruppo di controllo (durata mediana di follow-up 0,8 anni; incidenza 1,3% [95% IC 0,03%-7,0%]). La maggioranza di tali neoplasie maligne riguardava il polmone, o la testa e il collo. Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione ha riscontrato un aumento dell’incidenza di tumore della cervice uterina nelle donne con artrite reumatoide trattate con infliximab rispetto alle pazienti mai trattate con terapie biologiche o alla popolazione generale, comprese quelle di oltre 60 anni di età (vedere paragrafo 4.4). In aggiunta, successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti trattati con infliximab, la grande maggioranza dei casi si sono verificati in pazienti affetti da malattia di Crohn e colite ulcerosa, la maggior parte dei pazienti erano adolescenti o giovani adulti di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza cardiaca In uno studio di fase II avente lo scopo di valutare infliximab nella CHF è stata evidenziata una più elevata incidenza di mortalità dovuta al peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti trattati con infliximab in particolare in quelli trattati con la dose più elevata di 10 mg/kg (cioè il doppio della dose massima approvata). In questo studio, 150 pazienti con CHF di classe III e IV NYHA (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 35%), sono stati trattati con 3 infusioni di infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg, o placebo in un periodo di 6 settimane. A 38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con infliximab (2 a 5 mg/kg e 7 a 10 mg/kg), sono deceduti mentre si è verificato un caso di decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo. Durante il periodo di commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con infliximab, casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca, con e senza fattori scatenanti identificabili. Durante il periodo di commercializzazione sono stati inoltre riportati casi di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, inclusa insufficienza cardiaca in pazienti senza pre-esistenti malattie cardiovascolari note. Alcuni di questi pazienti erano di età inferiore ai 50 anni. Eventi epatobiliari Negli studi clinici si sono osservati aumenti lievi o moderati di ALT e AST nei pazienti in trattamento con infliximab senza evoluzione verso un danno epatico severo. Sono stati osservati aumenti di ALT ≥ 5 x Limiti Superiori alla Norma (ULN) (vedere tabella 2). Sono stati osservati aumenti di aminotransferasi (più comuni di ALT che di AST) in una maggior proporzione di pazienti in trattamento con infliximab che nei gruppi di controllo, sia quando infliximab veniva somministrato in monoterapia sia quando veniva somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi. La gran parte delle anomalie relative alle aminotransferasi erano transitorie; comunque in un numero ridotto di pazienti si sono verificati aumenti prolungati. In generale i pazienti che hanno sviluppato aumenti di ALT e AST erano asintomatici e le anomalie diminuivano o si risolvevano o proseguendo o interrompendo il trattamento con infliximab o cambiando la terapia concomitante. Durante il periodo di sorveglianza post commercializzazione sono stati segnalati casi di ittero ed epatite, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune, in pazienti in trattamento con infliximab (vedere paragrafo 4.4). Tabella 2 Numero di pazienti con aumentata attività di ALT negli studi clinici

Indicazione	Numero di pazienti³		Follow-up medio (settimane)4		≥ 3 x ULN		≥ 5 x ULN
	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	inflixima b	placebo	infliximab
Artrite reumatoide¹	375	1.087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Malattia di Crohn²	324	1.034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Malattia di Crohn pediatrica	N/A	139	N/A	53,0	N/A	4,4%	N/A	1,5%
Colite ulcerosa	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Colite ulcerosa pediatrica	N/A	60	N/A	49,4	N/A	6,7%	N/A	1,7%
Spondilite anchilosante	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Artrite psoriasica	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Psoriasi a placche	281	1.175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

¹ I pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto metotrexato mentre i pazienti nel gruppo infliximab hanno ricevuto sia infliximab che metotrexato. ² I pazienti del gruppo placebo nei 2 studi di Fase III sulla malattia di Crohn, ACCENT I e ACCENT II, hanno ricevuto una dose iniziale di 5 mg/kg di infliximab all’inizio dello studio e placebo nella fase di mantenimento. I pazienti che sono stati randomizzati nel gruppo di mantenimento con placebo e successivamente passati a infliximab, sono stati inclusi nel gruppo di infliximab nell’analisi delle ALT. Nello studio di Fase IIIb sulla malattia di Crohn, SONIC, i pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto AZA 2,5 mg/kg/die come controllo attivo, in aggiunta alle infusioni di infliximab placebo. ³ Numero di pazienti valutati per ALT. ⁴ Il follow-up medio è basato sui pazienti trattati. Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA) Circa metà dei pazienti trattati in studi clinici con infliximab che erano ANA negativi al basale sono diventati ANA positivi durante lo studio, rispetto a circa un quinto dei pazienti trattati con placebo. Anticorpi anti-dsDNA sono stati recentemente rilevati in circa il 17% dei pazienti trattati con infliximab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Nell’ultima valutazione, il 57% dei pazienti trattati con infliximab è rimasto positivo agli anticorpi anti-dsDNA. Comunque, segnalazioni di sindromi lupus e lupus simili restano non frequenti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Pazienti con artrite reumatoide giovanile Infliximab è stato studiato in uno studio clinico che ha coinvolto 120 pazienti (intervallo di età: 4-17 anni) con artrite reumatoide giovanile in fase attiva indipendentemente dall’utilizzo di metotrexato. I pazienti erano trattati con 3 o 6 mg/kg di infliximab come regime di induzione a 3 dosaggi (settimana 0, 2, 6 o settimana 14,16, 20 rispettivamente) seguite da una terapia di mantenimento ogni 8 settimane, in combinazione con metotrexato. Reazioni all’infusione Le reazioni all’infusione si sono verificate nel 35% dei pazienti con artrite reumatoide giovanile che ricevevano 3 mg/kg rispetto al 17,5% dei pazienti che ricevevano 6 mg/kg. Nel gruppo infliximab 3 mg/kg, 4 su 60 pazienti hanno presentato una grave reazione all’infusione e 3 pazienti hanno riportato una possibile reazione anafilattica (2 delle quali erano comprese nelle gravi reazioni all’infusione). Nel gruppo che riceveva 6 mg/kg, 2 su 57 pazienti hanno mostrato una grave reazione all’infusione, uno dei quali ha avuto una possibile reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Il 38% dei pazienti che ricevevano 3 mg/kg ha sviluppato anticorpi verso infliximab rispetto al 12% dei pazienti che ricevevano 6 mg/kg. I titoli di anticorpi erano notevolmente superiori nel gruppo che riceveva 3 mg/kg rispetto a quello che riceveva 6 mg/kg. Infezioni Si sono verificate infezioni nel 68% (41/60) dei bambini che ricevevano 3 mg/kg per 52 settimane, nel 65% dei bambini che ricevevano 6 mg/kg di infliximab per 38 settimane e nel 47% (28/60) dei bambini che ricevevano placebo per 14 settimane (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici con malattia di Crohn Le seguenti reazioni averse sono state riportate più comunemente nei pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn inclusi nello studio REACH (vedere paragrafo 5.1) che nei pazienti adulti con malattia di Crohn: anemia (10,7%), sangue nelle feci (9,7%), leucopenia (8,7%), vampate di calore con arrossamento cutaneo (8,7%), infezioni virali (7,8%), neutropenia (6,8%), infezioni batteriche (5,8%) e reazioni allergiche coinvolgenti il tratto respiratorio (5,8%). Inoltre, sono state riportate fratture ossee (6,8%), tuttavia, non è stata stabilita un’associazione causale. Altre particolari considerazioni sono riportate di seguito. Reazioni correlate all’infusione Il 17,5% dei pazienti randomizzati nello studio REACH ha avuto esperienza di 1 o più reazioni all’infusione. Non sono stati segnalati casi gravi di reazioni all’infusione e 2 soggetti nello studio REACH hanno sviluppato reazioni anafilattiche non gravi. Immunogenicità Anticorpi anti infliximab sono stati rilevati in 3 (2,9%) dei pazienti pediatrici. Infezioni Nello studio REACH infezioni sono state riportate nel 56,3% dei soggetti randomizzati trattati con infliximab. Le infezioni sono state riportate con maggior frequenza nei soggetti che hanno ricevuto le infusioni ogni 8 settimane rispetto a quelli trattati ogni 12 settimane (73,6% e 38,0% rispettivamente), mentre le infezioni gravi sono state riportate in 3 soggetti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e in 4 soggetti nel gruppo trattato ogni 12 settimane. Le infezioni riportate più comunemente sono state infezione delle alte vie respiratorie e faringite. L’ascesso era, tra le infezioni gravi, quello più comune. Sono stati riportati 3 casi di polmonite (1 grave) e 2 casi di herpes zoster (entrambi non gravi). Pazienti pediatrici con colite ulcerosa Complessivamente, le reazioni avverse riportate nello studio nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa (C0168T72) sono state generalmente in linea con quelle riportate negli studi in pazienti adulti con colite ulcerosa (ACT 1 e ACT 2). Nello studio C0168T72, le reazioni avverse più comuni sono state infezione del tratto respiratorio superiore, faringite, dolore addominale, febbre, e cefalea. L'evento avverso più comune è stato un peggioramento della colite ulcerosa, la cui incidenza è stata più alta nei pazienti trattati ogni 12 settimane rispetto a quelli trattati ogni 8 settimane. Reazioni correlate all’infusione Complessivamente, 8 (13,3%) dei 60 pazienti trattati hanno riportato una o più reazioni all’infusione, con 4 dei 22 pazienti (18,2%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e 3 dei 23 pazienti (13,0%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane. Non sono state riportate reazioni serie all’infusione. Tutte le reazioni all’infusione sono state di intensità lieve o moderata. Immunogenicità Anticorpi anti infliximab sono stati rilevati in 4 (7,7%) dei pazienti fino alla settimana 54. Infezioni Le infezioni sono state riportate in 31 (51,7%) dei 60 pazienti trattati nello studio C0168T72 e 22 (36,7%) hanno richiesto un trattamento antimicrobico orale o parenterale. La proporzione dei pazienti con infezioni nello studio C0168T72 è stata simile a quella dello studio nella malattia di Crohn pediatrica (REACH) ma più alta rispetto alla proporzione negli studi in pazienti adulti con colite ulcerosa (ACT 1 e ACT 2). L'incidenza globale delle infezioni nello studio C0168T72 è stata di 13/22 (59%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e di 14/23 (60,9%) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane. L'infezione del tratto respiratorio superiore (7/60 [12%]) e la faringite (5/60 [8%]) sono state le infezioni del sistema respiratorio riportate più frequentemente. Infezioni serie sono state riportate nel 12% (7/60) di tutti i pazienti trattati. In questo studio, ci sono stati più pazienti nel gruppo di età da 12 a 17 anni rispetto al gruppo di età da 6 a 11 anni (45/60 [75,0%]) vs.15/60 [25,0%]). Sebbene il numero dei pazienti in ogni sottogruppo fosse troppo piccolo per fare qualsiasi conclusione definitiva riguardo all'effetto dell'età sugli eventi relativi alla sicurezza, c'è stata una più alta proporzione di pazienti con eventi avversi gravi e interruzione del trattamento causati da eventi avversi nel gruppo con età più bassa rispetto al gruppo con età più elevata. Sebbene la proporzione di pazienti con infezioni fosse anche più alta nel gruppo con età più bassa, per le infezioni gravi, le proporzioni nei due gruppi erano simili. La proporzione globale degli eventi avversi e delle reazioni all'infusione erano simili tra i gruppi di età da 6 a 11 anni e da 12 a 17 anni. Esperienza post-commercializzazione La segnalazione spontanea nel periodo post-commercializzazione di gravi reazioni avverse nei pazienti pediatrici includeva neoplasie maligne, tra le quali linfoma epatosplenico a cellule T, alterazione transitoria degli enzimi epatici, sindromi simil-lupus e positività agli autoanticorpi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Altre popolazioni speciali Anziani Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’incidenza delle infezioni gravi era maggiore nei pazienti trattati con infliximab più metotrexato di 65 anni e oltre (11,3%) rispetto a quella nei pazienti al di sotto dei 65 anni di età (4,6%). Nei pazienti trattati con solo metotrexato, l’incidenza delle infezioni gravi era del 5,2% nei pazienti di 65 anni ed oltre in confronto al 2,7% nei pazienti al di sotto dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.