Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di IBRANCE si basa sui dati raccolti da 872 pazienti che hanno ricevuto palbociclib in associazione a terapia endocrina (N=527 in associazione a letrozolo e N=345 in associazione a fulvestrant) in studi clinici randomizzati nel carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo, HER2-negativo. Le più comuni (≥20%) reazioni avverse di ogni grado riportate in pazienti trattati con palbociclib in studi clinici randomizzati sono state neutropenia, infezioni, leucopenia, affaticamento, nausea, stomatite, anemia, alopecia e diarrea. Le più comuni (≥2%) reazioni avverse di Grado ≥3 per palbociclib sono state neutropenia, leucopenia, anemia, affaticamento, infezioni e aspartato aminotransferasi (AST) aumentata. Riduzioni o modifiche della dose dovute ad una qualsiasi reazione avversa si sono verificate nel 34,4% dei pazienti trattati con IBRANCE in studi clinici randomizzati, indipendentemente dalla combinazione. L’interruzione permanente dovuta ad una qualsiasi reazione avversa si è verificata nel 4,1% dei pazienti trattati con IBRANCE in studi clinici randomizzati, indipendentemente dalla combinazione. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 riporta le reazioni avverse che derivano da un set di dati aggregati da 3 studi randomizzati. La durata mediana del trattamento con palbociclib nell’insieme dei dati aggregati è stata di 12,7 mesi. La Tabella 5 riporta le anomalie di laboratorio osservate in un set di dati aggregati da 3 studi randomizzati. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100). Tabella 4. Reazioni avverse sulla base del set di dati aggregati da 3 studi randomizzati (N = 872)

Classificazione per sistemi e organi	Tutti i gradi n (%)	Grado 3 n (%)	Grado 4 n (%)
Frequenza
Termine preferitoa
Infezioni ed infestazioni
Molto comune
Infezionib	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
Neutropeniac	703 (80,6)	482 (55,3)	88 (10,1)
Leucopeniad	394 (45,2)	228 (26,1)	5 (0,6)
Anemiae	241 (27,6)	38 (4,4)	2 (0,2)
Trombocitopeniaf	166 (19,0)	14 (1,6)	3 (0,3)
Comune
Neutropenia febbrile	14 (1,6)	10 (1,1)	1 (0,1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
Riduzione dell’appetito	138 (15,8)	7 (0,8)	0 (0,0)
Patologie del sistema nervoso
Comune
Disgeusia	74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
Patologie dell’occhio
Comune
Visione annebbiata	38 (4,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
Lacrimazione aumentata	50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
Occhio secco	31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune
Epistassi	73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
ILD/Polmonite*,i	12 (1,4)	1, (0,1)	0 (0,0)
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Stomatiteg	252 (28,9)	6 (0,7)	0 (0,0)
Nausea	298 (34,2)	3 (0,3)	0 (0,0)
Diarrea	214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
Vomito	149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune
Eruzione cutaneah	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
Alopecia	226 (25,9)	N/A	N/A
Comune
Cute secca	82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
Affaticamento	342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
Astenia	112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
Piressia	108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
Esami diagnostici
Comune
ALT aumentata	70 (8,0%)	15 (1,7)	1 (0,1%)
AST aumentata	75 (8,6%)	22 (2,5)	0 (0,0%)

ALT=alanina aminotransferasi; AST=aspartato aminotransferasi; ILD=malattia polmonare interstiziale; N/n=numero di pazienti; N/A=non applicabile. * Reazione avversa da farmaci (ADR) identificata post-commercializzazione. ^a I termini preferiti (PT) sono elencati secondo MedDRA 17.1. ^b Infezioni include tutti i PT che fanno parte della classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni. ^c Neutropenia include i seguenti PT: Neutropenia, Conta dei neutrofili diminuita. ^d Leucopenia include i seguenti PT: Leucopenia, Conta dei leucociti diminuita. ^e Anemia include i seguenti PT: Anemia, Emoglobina ridotta, Ematocrito ridotto. ^f Trombocitopenia include i seguenti PT: Trombocitopenia, Conta delle piastrine diminuita. ^g Stomatite include i seguenti PT: Stomatite aftosa, Cheilite, Glossite, Glossodinia, Ulcerazione della bocca, Infiammazione della mucosa, Dolore orale, Disturbo orofaringeo, Dolore orofaringeo, Stomatite. ^h Eruzione cutanea include i seguenti PT: Eruzione cutanea, Esantema maculo-papulare, Esantema pruriginoso, Esantema eritematoso, Esantema papulare, Dermatite, Dermatite acneiforme, Eruzione cutanea tossica. ⁱ ILD/Polmonite include qualsiasi PT riportato che rientri nella definizione di malattia polmonare interstiziale data dalla Standardised MedDra Query (quesito MedDra standardizzato) (ristretto). Tabella 5. Anomalie di laboratorio osservate in un set di dati aggregati da 3 studi randomizzati (N=872)

	Ibrance più Letrozolo o Fulvestrant			Bracci di confronto*
Anomalie di laboratorio	Tutti i gradi%	Grado 3%	Grado 4%	Tutti i gradi%	Grado 3%	Grado 4%
Riduzione WBC	97,2	39,6	0,9	25,5	0,2	0,2
Riduzione neutrofili	95,5	55,9	10,4	17,2	1,1	0,6
Anemia	78,6	4,8	N/A	40,5	2,2	N/A
Riduzione piastrine	62,6	1,6	0,6	12,7	0,2	0,0
Aumento AST	48,4	3,3	0,0	40,8	1,9	0,0
Aumento ALT	40,8	2,2	0,1	31,1	0,2	0,0

WBC: globuli bianchi; AST: aspartato aminotransferasi; ALT: alanina aminotransferasi; N: numero di pazienti; N/A: non applicabile. Nota: i risultati di laboratorio vengono classificati in base al grado di severità NCI CTCAE versione 4.0. * letrozolo o fulvestrant Descrizione di specifiche reazioni avverse Nel complesso, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 703 (80,6%) pazienti trattati con IBRANCE a prescindere dalla combinazione, con neutropenia di Grado 3 riportata in 482 (55,3%) pazienti, e neutropenia di Grado 4 riportata in 88 (10,1%) pazienti (vedere Tabella 4). Il tempo mediano al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (12-700 giorni) e la durata mediana della neutropenia di Grado ≥ 3 è stata di 7 giorni nei 3 studi clinici randomizzati. La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,9% dei pazienti trattati con IBRANCE in associazione a fulvestrant e nel 2,1% dei pazienti trattati con palbociclib in associazione a letrozolo. La neutropenia febbrile è stata riportata in circa il 2% dei pazienti esposti a IBRANCE nell’intero programma clinico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.