Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni infusionali, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari. Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere calcolata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di Herceptin endovena in monoterapia o in combinazione con chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione. Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione

Classificazione sistemica organica	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione	Molto comune
	Rinofaringite	Molto comune
	Sepsi neutropenica	Comune
	Cistite	Comune
	Herpes zoster	Comune
	Influenza	Comune
	Sinusite	Comune
	Infezione della cute	Comune
	Rinite	Comune
	Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
	Infezioni delle vie urinarie	Comune
	Erisipela	Comune
	Cellulite	Comune
	Faringite	Comune
	Sepsi	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Progressione di tumore maligno	Non nota
	Progressione tumorale	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile	Molto comune
	Anemia	Molto comune
	Neutropenia	Molto comune
	Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia	Molto comune
	Trombocitopenia	Molto comune
	Ipoprotrombinemia	Non nota
	Trombocitopenia Immune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune
	+Reazione anafilattica	Non nota
	+Shock anafilattico	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione di peso/perdita di peso	Molto comune
	Anoressia	Molto comune
	Iperkaliemia	Non nota
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Molto comune
	Ansia	Comune
	Depressione	Comune
	Pensieri anomali	Comune
Patologie del sistema nervoso	¹Tremore	Molto comune
	Capogiri	Molto comune
	Cefalea	Molto comune
	Parestesia	Molto comune
	Disgeusia	Molto comune
	Neuropatia periferica	Comune
	Ipertonia	Comune
	Sonnolenza	Comune
	Atassia	Comune
	Paresi	Rara
	Edema cerebrale	Non nota
Patologie dell’occhio	Congiuntivite	Molto comune
	Aumento della lacrimazione	Molto comune
	Secchezza oculare	Comune
	Papilledema	Non nota
	Emorragia retinica	Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Sordità	Non comune
Patologie cardiache	¹Riduzione della pressione sanguigna	Molto comune
	¹Incremento della pressione sanguigna	Molto comune
	¹Irregolarità del battito cardiaco	Molto comune
	¹Palpitazioni	Molto comune
	¹Flutter cardiaco	Molto comune
	Riduzione della frazione di eiezione*	Molto comune
	+Insufficienza cardiaca (congestizia)	Comune
	+¹Tachiaritmia sopraventricolare	Comune
	Cardiomiopatia	Comune
	Versamento pericardico	Non comune
	Shock cardiogeno	Non nota
	Pericardite	Non nota
	Bradicardia	Non nota
	Ritmo di galoppo presente	Non nota
Patologie vascolari	Vampate di calore	Molto comune
	+1Ipotensione	Comune
	Vasodilatazione	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	+1Respiro sibilante	Molto comune
	+Dispnea	Molto comune
	Tosse	Molto comune
	Epistassi	Molto comune
	Rinorrea	Molto comune
	+Polmonite	Comune
	Asma	Comune
	Affezione polmonare	Comune
	+Versamento pleurico	Comune
	Infiammazione polmonare	Rara
	+Fibrosi polmonare	Non nota
	+Distress respiratorio	Non nota
	+Insufficienza respiratoria	Non nota
	+Infiltrato polmonare	Non nota
	+Edema polmonare acuto	Non nota
	+Sindrome da distress respiratorio acuto	Non nota
	+Broncospasmo	Non nota
	+Ipossia	Non nota
	+Riduzione della saturazione d’ossigeno	Non nota
	Edema laringeo	Non nota
	Ortopnea	Non nota
	Edema polmonare	Non nota
	Malattia interstiziale polmonare	Non nota
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Vomito	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	¹ Rigonfiamento delle labbra	Molto comune
	Dolore addominale	Molto comune
	Dispepsia	Molto comune
	Stipsi	Molto comune
	Stomatite	Molto comune
	Emorroidi	Comune
	Bocca secca	Comune
Patologie epatobiliari	Danno epatocellulare	Comune
	Epatite	Comune
	Dolorabilità epatica	Comune
	Ittero	Rara
	Insufficienza epatica	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema	Molto comune
	Rash	Molto comune
	¹Rigonfiamento del viso	Molto comune
	Alopecia	Molto comune
	Alterazioni delle unghie	Molto comune
	Eritrodisestesia palmo-plantare	Molto comune
	Acne	Comune
	Cute secca	Comune
	Ecchimosi	Comune
	Iperidrosi	Comune
	Rash maculopapulare	Comune
	Prurito	Comune
	Onicoclasia	Comune
	Dermatite	Comune
	Orticaria	Non comune
	Angioedema	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune
	¹Tensione muscolare	Molto comune
	Mialgia	Molto comune
	Artrite	Comune
	Dorsalgia	Comune
	Dolore osseo	Comune
	Spasmi muscolari	Comune
	Mal di collo	Comune
	Dolore alle estremità	Comune
Patologie renali e urinarie	Disordini renali	Comune
	Glomerulonefrite membranosa	Non nota
	Glomerulonefropatia	Non nota
	Insufficienza renale	Non nota
Patologie della gravidanza, puerperio e perinatali	Oligoidramnios	Non nota
	Ipoplasia renale	Non nota
	Ipoplasia polmonare	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Infiammazione del seno/Mastite	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Molto comune
	Dolore toracico	Molto comune
	Brividi	Molto comune
	Affaticamento	Molto comune
	Sintomi similinfluenzali	Molto comune
	Reazione all’infusione	Molto comune
	Dolore	Molto comune
	Piressia	Molto comune
	Infiammazione delle mucose	Molto comune
	Edema periferico	Molto comune
	Malessere	Comune
	Edema	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Comune

+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale. 1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni correlate all’infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali. * Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione con i taxani. Descrizione delle reazioni avverse specifiche Disfunzione cardiaca L’insufficienza cardiaca congestizia, di (Classe NYHA II-IV), è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo s3, ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4). In 3 studi clinici registrativi con Herceptin in adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ad esempio in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin in sequenza dopo un taxano (0,3-0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con Herceptin in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4). Quando Herceptin è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaca di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (Classe NYHA III e IV) nel braccio di Herceptin di 1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%. Nel 71,4% dei pazienti trattati con Herceptin è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥50% dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con Herceptin si sono verificati circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca. Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con Herceptin formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% - 4% per paclitaxel in monoterapia. In monoterapia, il tasso era di 6% - 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%), ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ciclofosfamide (7% - 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con Herceptin e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio. Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con Herceptin manifestino una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). La percentuale di reazioni correlate all’infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione dell’indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia. Reazioni anafilattiche severe che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di Herceptin (vedere paragrafo 4.4) e sono state associate ad esito fatale. Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati. Ematotossicità Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline. Eventi polmonari Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4). I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di Gestione del Rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni di impiego (paragrafo 4.4). Immunogenicità Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin endovena ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di Herceptin endovena. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di Herceptin endovena determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Non vi sono dati disponibili di immunogenicità relativamente ad Herceptin nel carcinoma gastrico. Passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa Lo studio MO22982 ha esaminato il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea ponendosi come obiettivo primario la valutazione della preferenza del paziente per la somministrazione di trastuzumab per via endovenosa o sottocutanea. La sperimentazione ha analizzato 2 coorti (una trattata con la formulazione sottocutanea in flaconcino e l’altra con la formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) avvalendosi di un disegno di cross-over a 2 bracci, in base al quale 488 pazienti sono stati randomizzati a una di due diverse sequenze di trattamento con Herceptin somministrato ogni tre settimane (e.v. [Cicli 1-4]→ s.c. [Cicli 5-8] o s.c. [Cicli 1-4]→ e.v. [Cicli 5-8]). I pazienti erano sia soggetti naÃ^-ve al trattamento con Herceptin e.v. (20,3%) oppure già precedentemente esposti a Herceptin e.v. (79,7%). Per la sequenza e.v. →s.c. (coorti combinate della formulazione sottocutanea in flaconcino e della formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) i tassi relativi agli eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati rispettivamente descritti prima dello switch (cicli 1-4) e dopo lo switch (cicli 5-8) come il 53,8% vs. il 56,4%; per la sequenza s.c.→e.v. ( coorti combinate di s.c.in flanconcino e s.c. tramite dispositivo di somministrazione), il tasso di eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati descritti prima dello switch e dopo lo switch rispettivamente come il 65,4% vs. il 48,7%. Prima dello switch (cicli 1-4) i tassi relativi all’insorgenza di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 e interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi sono risultati bassi (<5%) e analoghi ai tassi successivi allo switch (Cicli 5-8). Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 4 o 5. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.