Sintesi del profilo di sicurezza Sono stati effettuati studi clinici con Glubrava compresse con la co-somministrazione di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.1). All’inizio del trattamento possono manifestarsi dolori addominali, diarrea, perdita di appetito, nausea e vomito. Si tratta di reazioni molto comuni ma che in genere si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. L’acidosi lattica è una reazione grave che può manifestarsi molto raramente (< 1/10.000) (vedere paragrafo 4.4) mentre altre reazioni quali fratture ossee, aumento di peso ed edema possono manifestarsi comunemente (≥ 1/100, < 1/10) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in studi in doppio-cieco e durante la commercializzazione si sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (_≥ 1/10); comune (_≥ 1/100, < 1/10); non comune (_≥ 1/1.000, < 1/100); raro (_≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravità.

Reazione avversa		Frequenza delle reazioni avverse
	Con Pioglitazone	Con Metformina	Con Glubrava
Infezioni ed infestazioni
infezioni delle vie aeree superiori	comune		comune
sinusite	non comune		non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
carcinoma della vescica	non comune		non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
anemia			comune
Disturbi del sistema immunitario
ipersensibilità e reazioni allergiche¹	non nota		non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
diminuzione dell’assorbimento della Vitamina B12²		molto raro	molto raro
acidosi lattica		molto raro	molto raro
Patologie del sistema nervoso
ipo-estesia	comune		comune
insonnia	non comune		non comune
cefalea			comune
alterazione del gusto		comune	comune
Patologie dell’occhio
disturbi visivi³	comune		comune
edema maculare	non nota		non nota
Patologie gastrointestinali4
dolore addominale		molto comune	molto comune
diarrea		molto comune	molto comune
flatulenza			non comune
perdita dell’ appetito		molto comune	molto comune
nausea		molto comune	molto comune
vomito		molto comune	molto comune
Patologie epatobiliari
epatite5		non nota	non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
eritema		molto raro	molto raro
prurito		molto raro	molto raro
orticaria		molto raro	molto raro
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo
fratture ossee6	comune		comune
artralgia			comune
Patologie renali e urinarie
ematuria			comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
disfunzione erettile			comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
edema7			comune
Esami diagnostici
aumento ponderale8	comune		comune
aumento della alanina aminotransferasi9	non nota		non nota
esami della funzione renale anomali5		non nota	non nota

Descrizione delle reazioni avverse selezionate ¹ Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria. ² L’uso a lungo termine della metformina è stato associato alla diminuzione dell’assorbimento della vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia se un paziente presenta anemia megaloplastica. ³ Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico e sono dovuti ad un’alterazione temporanea nella turgidità e nell’indice di rifrazione del cristallino. ⁴ Disturbi gastrointestinali si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. ⁵ Casi isolati: anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si risolvono con l’interruzione del trattamento con metformina. ⁶ È stata condotta un’analisi cumulativa delle segnalazioni degli eventi avversi di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%, 1,0 fratture per 100 anni-paziente) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%, 0,5 fratture per 100 anni-paziente) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. L’eccesso di rischio di fratture osservato nelle donne trattate con pioglitazone in questo studio è stato pertanto di 0,5 fratture per 100 anni-paziente. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). Durante la commercializzazione, sono stati riferiti casi di fratture ossee in pazienti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 4.4). ⁷ In studi clinici controllati con medicinale attivo è stato riportato edema nel 6,3% dei pazienti trattati con metformina e pioglitazone, laddove l’aggiunta di sulfonilurea al trattamento con metformina ha determinato edema nel 2,2% dei pazienti. L’entità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento. ⁸ In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. In studi di combinazione, il trattamento con pioglitazone aggiunto a metformina per un anno ha determinato un aumento medio di peso di 1,5 kg. ⁹ Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di associazione con insulina. In uno studio su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. È stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.