L’esperienza successiva alla commercializzazione del medicinale mostra che GINAIKOS è ben tollerato. Gli effetti indesiderati che tuttavia possono manifestarsi durante la TOS con estrogeni sono i seguenti:

Patologie del sistema nervoso:	cefalea, emicrania, peggioramento di uno stato epilettico.
Disturbi psichiatrici:	variazioni della libido e dell’umore.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	nausea, vomito, dolori crampiformi allo stomaco, gonfiore addominale.
Patologie epatobiliari:	alterazioni della funzionalità epatica e biliare.
Patologie vascolari:	ipertensione.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	orticaria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:	tensione mammaria, sanguinamento vaginale inatteso o spotting.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	edema, aumento del peso corporeo, pesantezza degli arti inferiori, affaticamento.

Rischio di tumore al seno E’ stato riportato un aumento del rischio di tumore al seno fino a 2 volte nelle donne che assumono per più di 5 anni una TOS a base di estrogeni e progestinici combinati. Nella TOS a base di soli estrogeni, l’aumento del rischio è sostanzialmente inferiore a quello osservato nella terapia a base di estrogeni e progestinici combinati. Il livello di rischio è dipendente dalla durata della TOS (vedere paragrafo 4.4). Si riportano di seguito i risultati del più vasto studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Iniziative (WHI), e del più vasto studio epidemiologico, il Million Women Study (MWS). Million Women Study (MWS) – stima del rischio di tumore al seno dopo 5 anni di terapia

Fascia di età (anni)	Casi addizionali per 1000 donne che non hanno ricevuto una TOS per un periodo di 5 anni	Rapporto di Rischio # (IC 95%)	Casi addizionali per 1000 donne che hanno ricevuto una TOS per un periodo di 5 anni (IC 95%)
		TOS con soli estrogeni
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
		TOS combinata a base di estrogeni e progestinici
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
# Rapporto di Rischio globale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata della TOS.

Women’s Health Iniziative (WHI) studies – stima del rischio di tumore al seno dopo 5 anni di terapia

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne per un periodo di 5 anni (braccio pacebo)	Rapporto di Rischio (IC 95%)	Casi addizionali per 1000 donne che hanno ricevuto una TOS per un periodo di 5 anni (IC 95%)
		TOS con soli estrogeni (ECE)
50–79	21	0.8 (0,7 – 1,0)	–4 (–6 – 0)
		TOS combinata estrogeno/progestinica (ECE + MPA) #
50–79	14	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
# Quando l’analisi è stata ristretta a donne che non avevano ricevuto una TOS prima dello studio, non vi era un aumento apparente del rischio durante i primi 5 anni di trattamento; dopo 5 anni, il rischio era più alto di quello riscontrato nelle donne non in trattamento.

Rischio di carcinoma endometriale Donne in post–menopausa con utero intatto Nelle donne con utero intatto che non assumono una TOS, il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne. Nelle donne con utero intatto, l’assunzione di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandata in quanto aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere sezione 4.4). Secondo i dati di studi epidemiologici, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale dipende dalla durata della TOS a base di soli estrogeni e dal dosaggio utilizzato e varia tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni. L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni alla terapia a base di soli estrogeni può prevenire questo aumento del rischio. Nel Million Women Study (MWS), l’assunzione di una TOS combinata non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR=1 (0.8–1.2)). Rischio di cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro–progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta–analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso L’assunzione di una TOS è associata con un aumento di 1,3 – 3 volte del rischio relativo di insorgenza di tromboembolismo venoso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Tale evento può verificarsi più facilmente nel primo anno di terapia (vedere sezione 4.4). Si riportano di seguito i risultati delo studio WHI: Women’s Health Iniziative (WHI) studies – rischio addizionale di tromboembolismo venoso in 5 anni di terapia

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne per un periodo di 5 anni (braccio pacebo)	Rapporto di Rischio (IC 95%)	Casi addizionali per 1000 donne che hanno ricevuto una TOS (IC 95%)
TOS con soli estrogeni
50–59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (–3 – 10)
TOS combinata estrogeno/progestinica
50–59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

Rischio di patologia cardiaca coronarica Nelle donne di età superiore a 60 anni, l’assunzione di una TOS a base di combinazioni estro progestiniche è associato ad un lieve aumento del rischio di patologia cardiaca coronarica (vedere sezione 4.4). Rischio di ictus ischemico L’assunzione di una TOS, sia a base di estrogeni da soli che di combinazioni estro progestiniche, è associato ad un aumento fino a 1.5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta nel corso di una TOS. Il rischio relativo non è dipendente dall’età o dalla durata del trattamento. Tuttavia, considerando che il rischio di base dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che ricevono una TOS aumenterà con l’età (vedere sezione 4.4). Women’s Health Iniziative (WHI) studies – rischio addizionale di ictus ischemico in 5 anni di terapia

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne per un periodo di 5 anni (braccio pacebo)	Rapporto di Rischio (IC 95%)	Casi addizionali per 1000 donne che hanno ricevuto una TOS (IC 95%)
50–59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

Sono state riportate altre reazioni avverse associate alla TOS con associazioni estro–progestiniche: • colecistopatie; • disturbi della cute e del sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; • probabile demenza in età superiore ai 65 anni (vedere sezione 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.