I pazienti con deficit dell’ormone della crescita sono caratterizzati da un deficit del volume extracellulare. Una volta iniziato il trattamento con somatropina, questo deficit viene corretto rapidamente. In pazienti adulti sono comuni effetti collaterali collegati a ritenzione idrica, come edema periferico, rigidità muscolo-scheletrica, artralgia, mialgia e parestesia. In genere questi eventi avversi sono lievi o moderati, insorgono nei primi mesi di trattamento e regrediscono spontaneamente o riducendo la dose. L’incidenza di questi eventi avversi è correlata alla dose somministrata, all’età del paziente e può essere inversamente legata all’età del paziente al momento dell’insorgenza del deficit di ormone della crescita. Nei bambini questi effetti non sono comuni. Nell’1% circa di pazienti GENOTROPIN ha causato la formazione di anticorpi la cui capacità legante è bassa e non è stato associato significato clinico alla loro formazione, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse Le tabelle 1-6 mostrano le reazioni avverse classificate secondo la Classificazione per sistemi e organi e la frequenza usando la seguente convenzione per ciascuna delle condizioni indicate: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Studi clinici in bambini con GHD Tabella 1 Trattamento a lungo termine di bambini con disturbo della crescita dovuto a insufficiente increzione dell’ormone della crescita.

Classificazione per Sistemi e Organi (SOC)	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, <1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Leucemia†
Disturbi del metabolismo e della nutrizione						Diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso						Parestesia*, ipertensione endocranica benigna
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa			Artralgia*			Mialgia*, rigidità muscolo- scheletrica*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni al sito di iniezione€					Edema periferico*
Esami diagnostici						Diminuzione del cortisolo nel sangue‡

* In generale questi eventi avversi sono da lievi a moderati, si manifestano entro i primi mesi di trattamento, e regrediscono spontaneamente o con la riduzione della dose. L’incidenza di questi eventi avversi è correlata alla dose somministrata, all’età dei pazienti, ed è possibile che sia inversamente correlata all’età dei pazienti al momento della comparsa del deficit di ormone della crescita. € Sono state riportate nei bambini reazioni transitorie al sito di iniezione. ‡ Il significato clinico è sconosciuto. † Segnalata in bambini con deficit dell’ormone della crescita trattati con somatropina, ma l’incidenza sembra essere simile a quella presente nei bambini senza deficit dell’ormone della crescita. Studi clinici in bambini con Sindrome di Turner Tabella 2 Trattamento a lungo termine di bambini con disturbo della crescita associato a Sindrome di Turner

Classificazione per Sistemi e Organi (SOC)	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)						Leucemia†
Disturbi del metabolismo e della nutrizione						Diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso						Parestesia*, ipertensione endocranica benigna
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa	Artralgia*					Mialgia*, rigidità muscolo- scheletrica*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione						Edema periferico*, reazioni al sito di iniezione€
Esami diagnostici						Diminuzione del cortisolo nel sangue‡

* In generale questi eventi avversi sono da lievi a moderati, si manifestano entro i primi mesi di trattamento, e regrediscono spontaneamente o con la riduzione della dose. L’incidenza di questi eventi avversi è correlata alla dose somministrata, all’età dei pazienti, ed è possibile che sia inversamente correlata all’età dei pazienti al momento della comparsa del deficit di ormone della crescita. € Sono state riportate nei bambini reazioni transitorie al sito di iniezione. ‡ Il significato clinico è sconosciuto. † Segnalata in bambini con deficit dell’ormone della crescita trattati con somatropina, ma l’incidenza sembra essere simile a quella presente nei bambini senza deficit dell’ormone della crescita. Studi clinici in bambini con insufficienza renale cronica Tabella 3 Trattamento a lungo termine di bambini con disturbo della crescita associato a insufficienza renale cronica

Classificazione per Sistemi e Organi (SOC)	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, <1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)						Leucemia†
Disturbi del metabolismo e della nutrizione						Diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso						Parestesia*, ipertensione endocranica benigna
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa						Artralgia*, mialgia*, rigidità muscolo- scheletrica*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazioni al sito di iniezione€				Edema periferico*
Esami diagnostici						Diminuzione del cortisolo nel sangue‡

* In generale questi eventi avversi sono da lievi a moderati, si manifestano entro i primi mesi di trattamento, e regrediscono spontaneamente o con la riduzione della dose. L’incidenza di questi eventi avversi è correlata alla dose somministrata, all’età dei pazienti, ed è possibile che sia inversamente correlata all’età dei pazienti al momento della comparsa del deficit di ormone della crescita. € Sono state riportate nei bambini reazioni transitorie al sito di iniezione. ‡ Il significato clinico è sconosciuto. † Segnalata in bambini con deficit dell’ormone della crescita trattati con somatropina, ma l’incidenza sembra essere simile a quella presente nei bambini senza deficit dell’ormone della crescita. Studi clinici in bambini con SGA Tabella 4 Trattamento a lungo termine di bambini con disturbo della crescita nati piccoli per l’età gestazionale

Classificazione per Sistemi e Organi (SOC)	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, <1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)						Leucemia†
Disturbi del metabolismo e della nutrizione						Diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso						Parestesia*, ipertensione endocranica benigna
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa			Artralgia*			Mialgia*, rigidità muscolo- scheletrica*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazioni al sito di iniezione€				Edema periferico*
Esami diagnostici						Diminuzione del cortisolo nel sangue‡

* In generale questi eventi avversi sono da lievi a moderati, si manifestano entro i primi mesi di trattamento, e regrediscono spontaneamente o con la riduzione della dose. L’incidenza di questi eventi avversi è correlata alla dose somministrata, all’età dei pazienti, ed è possibile che sia inversamente correlata all’età dei pazienti al momento della comparsa del deficit di ormone della crescita. € Sono state riportate nei bambini reazioni transitorie al sito di iniezione. ‡ Il significato clinico è sconosciuto. † Segnalata in bambini con deficit dell’ormone della crescita trattati con somatropina, ma l’incidenza sembra essere simile a quella presente nei bambini senza deficit dell’ormone della crescita. Studi clinici nella sindrome di Prader-Willi (PWS) Tabella 5 Trattamento a lungo termine e miglioramento della composizione corporea in bambini con disturbo della crescita associata a sindrome di Prader-Willi

Classificazione per Sistemi e Organi (SOC)	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, <1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)						Leucemia†
Disturbi del metabolismo e della nutrizione						Diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso		Parestesia*, ipertensione endocranica benigna
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa		Artralgia*, mialgia*				Rigidità muscolo- scheletrica*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema periferico*				Reazioni al sito di iniezione€
Esami diagnostici						Diminuzione del cortisolo nel sangue‡

* In generale questi eventi avversi sono da lievi a moderati, si manifestano entro i primi mesi di trattamento, e regrediscono spontaneamente o con la riduzione della dose. L’incidenza di questi eventi avversi è correlata alla dose somministrata, all’età dei pazienti, ed è possibile che sia inversamente correlata all’età dei pazienti al momento della comparsa del deficit di ormone della crescita. € Sono state riportate nei bambini reazioni transitorie al sito di iniezione. ‡ Il significato clinico è sconosciuto. † Segnalata in bambini con deficit dell’ormone della crescita trattati con somatropina, ma l’incidenza sembra essere simile a quella presente nei bambini senza deficit dell’ormone della crescita. Studi clinici in adulti con GHD Tabella 6 Terapia sostitutiva in adulti con deficit dell’ormone della crescita

Classificazione per Sistemi e Organi (SOC)	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, <1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione						Diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso		Parestesia*, sindrome del tunnel carpale				Ipertensione endocranica benigna
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa	Artralgia*	Mialgia*, rigidità muscoloscheletrica*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico*					Reazioni al sito di iniezione€
Esami diagnostici						Diminuzione del cortisolo nel sangue‡

* In generale questi eventi avversi sono da lievi a moderati, si manifestano entro i primi mesi di trattamento, e regrediscono spontaneamente o con la riduzione della dose. L’incidenza di questi eventi avversi è correlata alla dose somministrata, all’età dei pazienti, ed è possibile che sia inversamente correlata all’età dei pazienti al momento della comparsa del deficit di ormone della crescita. € Sono state riportate nei bambini reazioni transitorie al sito di iniezione. ‡ Il significato clinico è sconosciuto. Riduzione dei livelli sierici di cortisolo È stato riportato che la somatropina riduce i livelli plasmatici di cortisolo, probabilmente influenzando le proteine trasportatrici o aumentando la clearance epatica. La rilevanza clinica di questi risultati può essere limitata. Ciononostante la terapia sostitutiva con corticosteroidi deve essere ottimizzata prima di iniziare la terapia con GENOTROPIN. Sindrome di Prader-Willi Durante l’esperienza successiva alla commercializzazione sono stati segnalati rari casi di morte improvvisa in pazienti affetti da sindrome di Prader-Willi trattati con somatropina, sebbene non sia stata dimostrata una relazione causale. Leucemia Alcuni casi di leucemia (rari o molto rari) sono stati riportati in bambini con deficit dell’ormone della crescita, alcuni dei quali erano stati trattati con somatropina e inclusi tra le segnalazioni a seguito della commercializzazione. Tuttavia, non c’è nessuna dimostrazione di un aumento del rischio di leucemia in assenza di fattori predisponenti, quali trattamento radiante al cervello o alla testa. Scivolamento dell’epifisi femorale prossimale e malattia di Legg-Calvé-Perthes Scivolamento dell’epifisi femorale prossimale e malattia di Legg-Calvé-Perthes sono stati segnalati nei bambini trattati con l’ormone della crescita. Lo scivolamento dell’epifisi femorale prossimale si verifica più frequentemente nei casi di patologie endocrine mentre la malattia di Legg-Calvé-Perthes è più frequente nei casi di bassa statura. Tuttavia non è noto se queste due patologie siano più frequenti o meno durante il trattamento con somatropina. La relativa diagnosi deve essere presa in considerazione nei bambini che presentano fastidio o dolore all’anca o al ginocchio. Altre reazioni avverse al farmaco Altre reazioni avverse al farmaco possono essere considerate effetti di classe della somatropina, come una possibile iperglicemia causata da ridotta sensibilità all’insulina, diminuzione del livello di tirosina libera e ipertensione endocranica benigna. Segnalazione degli effetti indesiderati La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.