FIXNOVEFL 1200UI+FL 10ML

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia B (deficienza congenita di fattore IX). FIXNOVE è indicato per tutti i gruppi di età compresi tra i bambini di età maggiore di 6 anni e gli adulti.I dati disponibili sono insufficienti per raccomandare l’uso di FIXNOVE nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi di interazione con FIXNOVE.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Sostanza attiva: fattore IX della coagulazione umano Ogni flaconcino di polvere di soluzione per iniezione contiene nominalmente 1200 UI di fattore IX della coagulazione umano. 1 ml di soluzione di FIXNOVE contiene approssimativamente 120 UI/ml di fattore IX della coagulazione umano, dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione del FIX (UI) viene determinata utilizzando il test della coagulazione one–stage della Farmacopea Europea. Prodotto a partire da plasma umano di donatori. L’attività specifica di FIXNOVE è non inferiore a 50 UI di Fattore IX / mg di proteina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti. • Coagulazione intravascolare disseminata (CID) e/o iperfibrinolisi. • Reazioni allergiche note all’eparina o anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina Dopo avere controllato queste condizioni attraverso un adeguato trattamento, FIXNOVE deve essere somministrato solo in caso di emorragie a rischio per la vita.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Posologia La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore IX, dalla localizzazione e dal grado dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore IX somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), relative all’attuale standard dell’OMS per i prodotti a base di fattore IX. L’attività del fattore IX nel plasma viene espressa come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (rispetto ad uno standard internazionale per i concentrati di fattore IX nel plasma). Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore IX è equivalente alla quantità di fattore IX in un ml di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose richiesta di fattore IX si basa sull’osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore IX per kg di peso corporeo fa rialzare l’attività del fattore IX plasmatico dell’1,1% dell’attività normale nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni. La dose richiesta viene determinata per mezzo della seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore IX desiderato (%) (UI/dl) x 0,9 La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre essere orientate verso l’efficacia clinica per ogni singolo caso. Raramente è necessario somministrare i prodotti a base di fattore IX più di una volta al giorno. In caso di insorgenza dei seguenti eventi emorragici, l’attività di fattore IX non dovrà scendere al di sotto di un dato livello di attività plasmatica (in % del normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. Come guida per la dose in caso di episodi emorragici e interventi chirurgici può essere utilizzata la seguente tabella:

Grado dell’emorragia/ Tipo di intervento chirurgico	Livello plasmatico di Fattore IX richiesto (% del normale) (UI/dl)	Frequenza delle dosi (ore) / Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o orali.	20–40	Ripetere l’infusione ogni 24 ore, per almeno un giorno, finché l’episodio emorragico, come indicato dal dolore, non viene risolto o non si ottiene la guarigione.
Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi.	30–60	Ripetere l’infusione ogni 24 ore per 3–4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell’invalidità acuta.
Emorragie a rischio per la vita	60–100	Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore fino al superamento del rischio.
Interventi chirurgici
Minori Incluse le estrazioni dentarie	30–60	Ogni 24 ore per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione.
Interventi chirurgici maggiori	80–100 (pre– e post–intervento)	Ripetere l’infusione ogni 8–24 ore fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’attività del Fattore IX a valori compresi tra il 30–60%.

Profilassi Per la profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti affetti da emofilia B grave, solitamente vengono somministrate dosi di 20–40 UI di fattore IX per kg di peso corporeo ogni 3–4 giorni. In taluni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più brevi o dosi maggiori. Durante il corso del trattamento, si consiglia di eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore IX per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. In caso di interventi di chirurgia maggiore in particolare, è indispensabile eseguire un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo di test della coagulazione (attività del fattore IX plasmatico). La risposta dei singoli pazienti verso il fattore IX può variare, mostrando livelli differenti del recupero in vivo e differente emivita. Popolazione pediatrica I dati pediatrici disponibili sono riportati nel paragrafo "4.8 Effetti indesiderati" all’interno del nuovo sottoparagrafo "Popolazione speciale" e nel paragrafo "5.2 Proprietà farmacocinetiche". Sulla base dei dati clinici disponibili, può essere fornita una raccomandazione per la posologia per i pazienti pediatrici di età superiore ai 12 anni. Nella fascia di età compresa tra 6 e 12 anni, i dati clinici disponibili non sono sufficienti per fornire una raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione Uso endovenoso. Si raccomanda di non superare la velocità di 2 ml per minuto. Per le istruzioni sulla ricostituzione del prodotto prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Ipersensibilità Possono verificarsi reazioni da ipersensibilità di tipo allergico con l’uso di FIXNOVE. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore IX. In caso di insorgenza di sintomi di ipersensibilità, ai pazienti deve essere raccomandato di interrompere immediatamente l’uso del prodotto e di contattare il proprio medico. I pazienti e/o coloro che li assistono devono essere informati circa i segni precoci di reazioni da ipersensibilità inclusi prurito, orticaria generalizzata, senso di oppressione al petto, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, devono essere rispettati gli attuali standard medici per il trattamento dello shock. Inibitori Dopo trattamento ripetuto con prodotti a base di fattore IX della coagulazione umano, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori), che devono essere quantificati in Unità Bethesda (UB) utilizzando appropriati test biologici. Se non vengono raggiunti i livelli desiderati di attività di fattore IX nel plasma, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, è necessario eseguire un test per determinare se è presente un inibitore del fattore IX. Nei pazienti con titoli di inibitore elevati la terapia con fattore IX può non risultare efficace e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di questi pazienti deve essere seguito da medici specialisti nella cura dell’emofilia, pertanto occorre contattare un centro specializzato per l’emofilia. Nella letteratura sono stati riportati casi in cui è stata dimostrata la correlazione fra la comparsa dell’inibitore del fattore IX e reazioni allergiche. Per questo motivo, nei pazienti che manifestano reazioni allergiche deve essere valutata la presenza di un inibitore. Bisogna sottolineare che pazienti con inibitori del fattore IX possono essere a più alto rischio di anafilassi in seguito a somministrazioni successive di fattore IX. A causa del rischio di reazioni allergiche con i prodotti a base di fattore IX, la somministrazione iniziale di fattore IX deve essere effettuata, secondo il parere del medico curante, sotto stretta osservazione medica in una situazione in cui sia possibile intervenire con cure mediche appropriate per le reazioni allergiche. Tromboembolismo, CID, Fibrinolisi Dal momento che l’uso di concentrati del complesso di fattore IX è stato storicamente associato allo sviluppo di complicanze tromboemboliche, con un rischio maggiore per i preparati con un basso grado di purezza, l’uso di prodotti a base di fattore IX può risultare potenzialmente dannoso nei pazienti con segni di fibrinolisi e in quelli con coagulazione intravascolare disseminata (CID). Considerando il rischio potenziale di complicanze tromboemboliche, è necessario iniziare la sorveglianza clinica per poter rilevare i segni precoci di coagulopatia trombotica e da consumo per mezzo di idonei test biologici in caso di somministrazione del prodotto a pazienti affetti da epatopatie, trombofilia, stati di ipercoagulabilità, angina pectoris, malattia coronarica o infarto miocardico acuto, dopo interventi chirurgici, a neonati prematuri o neonati, o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o di CID. In ognuna di queste situazioni il beneficio apportato dal trattamento con FIXNOVE deve essere valutato rispetto al rischio di queste complicanze. Nei pazienti con sospetta CID deve essere immediatamente interrotta la terapia sostitutiva con FIXNOVE. Sicurezza virale • Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati a partire da sangue o plasma di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per i marker specifici delle infezioni e l’inclusione di efficaci fasi di produzione per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciò nonostante, in caso di somministrazione di medicinali a base di sangue o plasma di origine umana non è possibile escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Questo vale anche per i virus o altri agenti patogeni sconosciuti o emergenti. • Le misure intraprese sono considerate efficaci verso virus capsulati quali il virus dell’immunodeficienza umano (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell’epatite A (HAV). • Le misure intraprese possono avere una efficacia limitata verso i virus non capsulati quali il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o con un aumentato ricambio degli eritrociti (es. in caso di anemia emolitica). • Deve essere presa in considerazione una adeguata vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti sottoposti a trattamento regolare/ripetuto con concentrati di fattore IX derivati dal plasma umano. Precauzioni di impiego Contenuto di sodio FIXNOVE 1200 UI contiene un valore calcolato di 41 mg di sodio per flaconcino. Questo deve essere preso in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta povera di sodio. È fortemente raccomandato che ogni volta che si somministra FIXNOVE ad un paziente, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati per mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione con FIXNOVE.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In rari casi, in pazienti trattati con prodotti contenenti fattore IX, sono state osservate reazioni da ipersensibilità o allergiche inclusi angioedema, senso di bruciore o puntorio nella sede di infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, sonnolenza, nausea, agitazione, tachicardia, senso di oppressione al petto, formicolio, vomito, dispnea. In alcuni casi queste reazioni sono progredite fino ad una grave anafilassi, e si sono verificate in stretta associazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX (vedere anche il paragrafo 4.4). È stata segnalata sindrome nefrosica a seguito di tentata induzione di immunotolleranza in pazienti con emofilia B e con inibitori verso il fattore IX e con una storia di reazioni allergiche. In rari casi sono stati osservati episodi febbrili. I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore IX (vedere il paragrafo 4.4). In caso di sviluppo di inibitori, la condizione si manifesterà sotto forma di una risposta clinica insufficiente. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per l’emofilia. Dopo la somministrazione di prodotti a base di fattore IX vi è un rischio potenziale di episodi tromboembolici, con un rischio maggiore per i preparati con un basso grado di purezza. L’uso di prodotti a base di fattore IX con un basso grado di purezza è stato associato a episodi di infarto del miocardio, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa e embolia polmonare. L’uso di fattore IX di elevata purezza è raramente associato a tali effetti indesiderati. Per informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse Le tabella seguente è in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e secondo Termine Preferito). Gli effetti indesiderati riportati nell’elenco più avanti si basano su dati ottenuti da sei studi clinici condotti con FIXNOVE in 197 soggetti, nonché dalla sorveglianza post–marketing. Le frequenze sono state valutate in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10) comune (≥ 1/100; < 1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), rara (≥1/10.000; <1/1.000) e molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
PATOLOGIE DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO	Inibitori verso il Fattore IX	Non nota
	Coagulazione intravascolare disseminata	Non nota
DISTURBI DEL SISTEMA IMMUNITARIO	Reazione allergica	Non nota
	Reazioni anafilattiche/reazioni anafilattoidi	Non nota
	Angioedema	Non nota
	Orticaria	Non nota
	In presenza di inibitori: Malattia da siero	Non nota
	Reazione di ipersensibilità	Non nota
PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO	Cefalea	Non nota
	Irrequietezza	Non nota
	Formicolio	Non nota
PATOLOGIE CARDIACHE	Infarto del miocardio	Non nota
	Tachicardia	Non nota
PATOLOGIE VASCOLARI	Ipotensione	Non nota
	Episodi tromboembolici (es. embolia polmonare, trombosi venosa, trombosi arteriosa; trombosi dell’arteria cerebrale)	Non nota
	Rossore al volto	Non nota
PATOLOGIE RESPIRATORIE, TORACICHE E MEDIASTINICHE	Irritazione alla gola	Non comune
	Dolore orofaringeo	Non comune
	Tosse (secca)	Non comune
	Respiro affannoso	Non nota
	Dispnea	Non nota
PATOLOGIE GASTROINTESTINALI	Nausea	Non nota
	Vomito	Non nota
PATOLOGIE DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO	Eruzione cutanea	Non comune
	Prurito	Non comune
	Orticaria	Non nota
PATOLOGIE RENALI E URINARIE	Sindrome nefrosica1	Non nota
PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE	Piressia	Non comune
	Brividi	Non nota
	Senso di bruciore e puntorio sul sito di infusione	Non nota
	Sonnolenza	Non nota
	Senso di oppressione al petto	Non nota

1 a seguito di tentata induzione di immunotolleranza Inibitori verso il fattore IX Negli studi clinici con FIXNOVE non è stato identificato alcun inibitore verso il fattore IX. Nessun paziente precedentemente non trattato (PUP) è stato arruolato negli studi clinici con FIXNOVE. Popolazione speciale L’uso di FIXNOVE è stato studiato in pazienti pediatrici con emofilia B di età compresa fra 6 e 12 anni e di età superiore ai 12 anni. La sicurezza è stata simile alla sicurezza negli adulti in trattamento con FIXNOVE. L’uso di FIXNOVE è stato studiato anche in due studi osservazionali, rispettivamente in bambini fino ai 6 anni di età e in pazienti di età compresa tra 0 e 64 anni con emofilia B. La sicurezza nei bambini fino a 6 anni è stata simile a quella nei bambini sopra i 6 anni e negli adulti in trattamento con FIXNOVE. Possibili effetti indesiderati con i concentrati di fattore IX della coagulazione umano: Parestesia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il fattore IX. Considerando i rari casi di emofilia B nelle donne, non è disponibile nessuna esperienza circa l’uso del fattore IX in gravidanza o durante l’allattamento. Pertanto il fattore IX deve essere usato in gravidanza o durante l’allattamento solo se realmente necessario. Non sono stati stabiliti gli effetti di FIXNOVE sulla fertilità. Fare riferimento alle avvertenze contenute nella sezione intitolata Sicurezza virale del paragrafo 4.4 per quanto riguarda il rischio di infezione da Parvovirus B19.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Durante il periodo di validità indicato, FIXNOVE può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un periodo di 3 mesi. Annotare questo periodo di conservazione sulla confezione del prodotto. Dopo la fine di questo periodo FIXNOVE non deve essere posto nuovamente in frigorifero, ma deve essere utilizzato immediatamente oppure eliminato. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.