Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 10%) negli studi clinici durante il trattamento con Femseven 50 sono state reazioni nel sito di applicazione, ad esempio prurito, eritema, eczema, orticaria e cambiamenti della colorazione della cute. Tali reazioni cutanee sono risultate lievi nella maggior parte dei casi e sono solitamente scomparse 2 – 3 giorni dopo la rimozione del cerotto. Questi effetti vengono solitamente osservati con la terapia estrogenica sostitutiva transdermica. Tutti gli effetti collaterali considerati correlati al farmaco, che sono stati osservati durante studi clinici di Fase III (> 500 pazienti) e di fase IV (> 10.000 pazienti) o riportati come segnalazioni spontanee e dalla letteratura, sono riassunti nella seguente tabella:

Classificazione per sistemi e organi (ad esempio livello SOC MedDRA)	Reazioni avverse comuni > 1/100, < 1/10	Reazioni avverse non comuni >1/1000, < 1/100	Reazioni avverse rare > 1/10000, < 1/1000
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alterazioni del sistema pilifero, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico		Artralgia, crampi alle gambe
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiro, parestesie, emicrania
Disturbi psichiatrici		Ansia, aumento di appetito, depressione, insonnia, nervosismo
Patologie gastrointestinali		Nausea, dispepsia, dolore addominale, vomito
Patologie cardiovascolari		Variazioni della pressione arteriosa
Miocardio, endocardio, pericardio		Dolore toracico
Sistema vascolare (extracardiaco)		Patologie venose
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	disturbi al seno (Mastalgia/mastopatie, dolorabilità mammaria, aumento di volume del seno)	Secrezione vaginale, sanguinamenti	Peggioramento di fibromi uterini
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema, affaticamento, variazioni di peso

Rischio di cancro della mammella • Nelle donne che assumono la terapia combinata estrogeni–progestinici per oltre 5 anni è stato riportato un rischio di diagnosi di cancro della mammella fino a due volte superiore. • Ogni aumento del rischio tra le donne che assumono la terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore a quello osservato in chi assume la combinazione di estrogeni e progestinici. • Il livello di rischio dipende dalla durata (vedere paragrafo 4.4). • Di seguito sono illustrati i risultati del maggiore studio randomizzato controllato con placebo (lo studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS). Million Women Study – Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (IC 95%) 1–2 (0–3) 6 (5–7)

Fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi ogni 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni*1	Rischio relativo
TOS a base di soli estrogeni
50–65	9–12	1,2
Combinazione di estrogeni e progestinici
50–65	9–12	1,7
# Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta all’aumentare della durata della terapia.
Nota: poiché l’incidenza di base del cancro alla mammella è diversa nei paesi della UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro alla mammella varierà proporzionalmente.

Studi US WHI – Rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (IC 95%)
Solo estrogeni CEE
50–79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	–4 (–6 – 0)*2
Combinazione di estrogeni e progestinici CEE+MPA‡
50–79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

‡Quando l’analisi è stata limitata alle donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è emerso un aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle non utilizzatrici. 1 *Tratto dalle percentuali di incidenza basale nei paesi sviluppati. 2 *Studio WHI sulle donne senza utero, che non ha mostrato un aumento del rischio di cancro della mammella. Rischio di carcinoma endometriale Donne in postmenopausa con utero integro Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato in quanto aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso della terapia a base di soli estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni. Aggiungendo un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni ogni ciclo si può prevenire questo aumento di rischio. Nello studio MWS, l’uso per 5 anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8–1,2)). Cancro delle ovaie L’utilizzo per periodi prolungati della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estrogeni–progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di cancro delle ovaie. Nello studio MWS, 5 anni di TOS hanno determinato 1 caso aggiuntivo ogni 2500 utilizzatrici. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un rischio relativo 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ossia una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di questo tipo di evento è più probabile nel primo anno di TOS (vedere paragrafo 4.4). Di seguito sono illustrati i risultati degli studi WHI. Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeni per via orale*4
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
Combinazione di estrogeni e progestinici per via orale
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

Rischio di malattia coronarica Il rischio di malattia coronarica aumenta lievemente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeni–progestinici di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • La terapia a base di soli estrogeni e la terapia combinata con estrogeni–progestinici sono associate a un rischio relativo di ictus ischemico fino a una volta e mezza superiore. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’assunzione della TOS. • Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata della terapia, tuttavia, poiché il rischio basale dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenta con l’età, vedere paragrafo 4.4. Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico^*5dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni
50–59	8	1,3 (1,1 1,6)	3 (1–5)

4 *Studio condotto su donne senza utero. 5*Non è stata effettuata alcuna distinzione tra ictus ischemico e ictus emorragico. Sono state riscontrate altre reazioni avverse legate alla terapia a base di estrogeni/progestinici: – Malattie della cistifellea. – Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare. – Probabile demenza oltre i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili