Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per Femara sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Femara nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con Femara sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per Femara sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di Femara: Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni
Non comune:	Infezione del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune:	Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Ipercolesterolemia
Comune:	Diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione
Non comune:	Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Cefalea, capogiri
Non comune:	Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), disgeusia, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale
Patologie dell’occhio
Non comune	Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata
Patologie cardiache
Comune:	Palpitazioni¹
Non comune:	Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica)
Patologie vascolari
Molto comune:	Vampata
Comune:	Ipertensione
Non comune:	Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde)
Raro:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito
Non comune:	Secchezza della bocca, stomatiti¹
Patologie epatobiliari
Non comune:	Aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero
Non nota:	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Iperidrosi
Comune:	Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle
Non comune:	Prurito, orticaria
Non nota:	Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Artralgia
Comune:	Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite
Non nota:	Dito a scatto
Patologie renali e urinarie
Non comune:	Pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune:	Emorragia vaginale
Non comune:	Secrezione vaginale, secchezza vulvo-vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Affaticamento (inclusa astenia, malessere)
Comune:	Edema periferico, dolore toracico
Non comune:	Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia
Esami diagnostici
Comune:	Aumento di peso
Non comune:	Perdita di peso

¹Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra Femara verso tamoxifene in monoterapia e tra Femara-tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con Femara verso tamoxifene in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Femara, tasso di incidenza		Tamoxifene, tasso di incidenza
	N=2448		N=2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosi	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Eventi Tromboembolici	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Infarto del miocardio	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Iperplasia endometriale / tumore endometriale	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Nota: "Durante il trattamento" comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. "In qualsiasi momento" comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate su rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso Femara in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Femara in monoterapia	Femara →tamoxifene	Tamoxifene →Femara
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni → 3 anni	2 anni → 3 anni
Fratture ossee	10,0%	7,7%*	9,7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0,7%	3,4%**	1,7%**
Ipercolesterolemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Vampate	37,6%	41,7%**	43,9%**
Sanguinamento vaginale	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Significativamente minore rispetto a Femara in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a Femara in monoterapia
Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per Femara e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per Femara (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con Femara hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per Femara, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.